新诊断2型糖尿病中老年男性患者尿白蛋白与肌量减少的相关性

张雅楠，薛君

(内蒙古包钢医院老年科，内蒙古 包头 014010)

我国约有1.14亿糖尿病患者，约占全球糖尿病患者的27%，已成为世界上糖尿病患者最多的国家[1]。糖尿病肾病是指由糖尿病所致的慢性肾脏病(chronic kidney diseases，CKD)。我国约20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，糖尿病肾病现已成为CKD和终末期肾病的主要原因[2]。肌少症是一种以骨骼肌质量下降为特征的疾病，近年来受到了越来越多的关注。骨骼肌质量的损失始于30岁，每10年减少3%～5%，该损失在老年个体加速。研究显示，在387例患有2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的老年亚洲人(平均年龄68岁)中，糖尿病肾病比普通人群肌少症的发生率高2.5倍[3]。以前的研究已经表明，糖尿病患者尿白蛋白水平或肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)的降低涉及胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和血管内皮功能障碍，而这些因素据报道也是导致肌肉减少症的因素，表明肌肉减少症与尿白蛋白水平及降低的GFR相关联[4，5]。目前关于肌肉减少症与尿白蛋白关系的研究较少。鉴于此，本研究探讨中老年男性T2DM患者尿白蛋白与骨骼肌质量的相关性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年3月至2020年8月于内蒙古包钢医院老年病科和内分泌科住院、糖尿病病程<1年的新诊断T2DM的96例中老年男性(年龄≥45岁)患者为研究对象，根据有无白蛋白尿，分为无白蛋白尿组(n=50)和白蛋白尿组(n=46)。T2DM 诊断参照1999年世界卫生组织诊断标准，即空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)≥7.0 mmol/L和(或)口服葡萄糖耐量试验2 h血糖 ≥11.1 mmol/L。白蛋白尿诊断标准：3个月内3次检查中伴2次以上随机尿白蛋白肌酐比值(urine albumin creatinine ratio，UACR)>30 mg/g，排除尿路感染、尿路梗阻、肾炎及发热等对尿白蛋白有影响的因素，即诊断为白蛋白尿。

纳入标准：(1)年龄≥45岁的男性T2DM患者；(2)糖尿病病程<1年。

排除标准：(1)患有严重心血管疾病(心力衰竭Ⅲ、Ⅳ级)及高血压；(2)肝功能衰竭；(3)已诊断恶性肿瘤；(4)急性感染期；(5)同时使用利尿剂和激素等影响水钠潴留的药物；(6)伴有引起水钠潴留的各种疾病；(7)急性肾损伤。本研究中无GFR<30 ml/(min·1.73 m2) 的受试者。研究方案经医院医学伦理委员会审核批准，每位受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 记录患者年龄、吸烟史及饮酒史，专人测量并记录受试者身高及体质量，计算体质量指数(body mass index，BMI)。BMI=体质量/身高2(kg/m2)。

1.2.2 生化指标检测 所有受试者禁食8～10 h后于次日清晨抽取空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测血生化指标，包括FBG、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯 (triglycerides，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸(uric acid，UA)及血清肌酐(serum creatinine，SCr)。采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)。采用放射免疫法检测空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，计算胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)。HOMA-IR=FBG×FIns/22.5。采集晨尿后，用尿白蛋白含量除以尿肌酐含量，计算UACR；采用肾病膳食改良试验(modification of diet in renal disease, MDRD)预估GFR。GFR=(140-年龄)×体质量(kg)×1.23/SCr(μmol/L)。

1.2.3 骨骼肌质量检查 采用双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测定四肢骨骼肌肌肉质量，计算四肢骨骼肌量指数 (appendicular skeletal muscle index，ASMI)。ASMI=四肢肌量(kg)/BMI[6]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者临床资料比较

2组患者年龄、吸烟、饮酒、BMI、FBG、TC、TG、HDL-C和HbA1c比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。白蛋白尿组LDL-C、FINS 、HOMA-IR、UA、SCr及UACR均高于无白蛋白尿组(均P<0.05)；四肢肌量、ASMI及GFR低于无白蛋白尿组(均P<0.05；表1)。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 UACR与其他参数的相关性分析

UACR与TG采用Spearman 相关分析，与其他参数采用Pearson相关分析，结果显示，UACR与HOMA-IR、UA、SCr呈正相关(r=0.462、0.223、0.357，均P<0.05)；与四肢肌量、ASMI及GFR呈负相关(r=-0.367、-0.287、-0.490，均P<0.05)；与年龄、吸烟、饮酒、BMI、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS、HbA1c无相关性。

2.3 尿白蛋白与中老年男性T2DM患者ASMI的独立相关性分析

以ASMI为因变量，UACR、HOMA-IR、UA、SCr、eGFR为自变量，建立多元逐步回归分析模型，结果显示ASMI的独立影响因素为UACR(β=0.389，P=0.014；表2)。

表2 尿白蛋白与中老年男性T2DM患者ASMI的独立相关性分析

3 讨 论

肌肉数量和质量的下降，导致运动缓慢和力量下降，摔倒和摔伤的风险增加。肌少症被认为是身体残疾的危险因素。研究显示T2DM患者肌少症患病率是健康人的1.56倍[7]。糖尿病肾病是CKD和终末期肾病的主要原因。研究发现接受维持性血液透析的患者肌肉减少症发生率很高，且随着年龄的增长而逐渐增加。终末期肾病患者比对照组患者表现出更严重、更早的肌肉质量丧失[8]。据报道，CKD是社区老年男性肌少症的主要危险因素，即使是3期CKD，其骨骼肌质量降低的风险也超过3倍，其患病率随肾功能下降而明显升高，具体而言，GFR≥90、60～89和<60 ml/(min·1.73 m2)人群的肌少症患病率分别为26.6%、38.9%和60.1%[9，10]。本研究以新诊断的中老年男性T2DM患者作为研究对象，排除了糖尿病病程及性别对肌肉质量的影响。将经BMI校正后的ASMI作为观察指标及因变量，建立多元回归分析，比未经校正的肌肉质量更好地预测老年人的临床不良结局。采用随机尿测定UACR，通过UACR是否超过30 mg/g Cr，将该部分患者分为白蛋白尿组和无白蛋白尿组。结果显示，白蛋白尿组LDL-C、UA、SCr、UACR、UAER均高于无白蛋白尿组，而四肢肌量、ASMI及eGFR低于无白蛋白尿组。调整混杂因素后结果显示，UACR是中老年男性T2DM患者ASMI的独立影响因子。这与探讨糖尿病患者肌少症与尿白蛋白水平之间的关系的观察性研究荟萃分析及韩国关于低肌肉质量对T2DM患者蛋白尿和慢性肾脏病的影响研究的结果一致[11，12]。一项基于国家健康调查数据的研究[13]也显示，肌少症和尿白蛋白水平之间相关性的OR为1.63～2.34，表明二者存在显著相关性。

肌肉减少症的发病机制与蛋白尿的病理生理机制有一定相似性。它们共有的潜在机制，包括胰岛素抵抗、内皮功能障碍、炎症、氧化应激和肾素-血管紧张素系统(rennin angiotensin system，RAS)激活。肌肉减少症与尿蛋白共同作用机制的相关性如下。(1)骨骼肌是负责人体中胰岛素介导葡萄糖处理的最大器官，负责处理机体中80%的葡萄糖，骨骼肌代谢紊乱会严重影响机体葡萄糖稳态及胰岛素敏感性[14]。胰岛素抵抗可诱导内皮功能障碍，肾小球滤过和血管通透性增加，导致蛋白尿的发生。凋亡引起的足细胞损失是糖尿病肾脏疾病早期阶段的代表特征。在动物模型中进行的一项研究表明，足细胞胰岛素抵抗会诱发细胞死亡，这可能是发生蛋白尿的原因[15]。骨骼肌的进行性丧失导致胰岛素抵抗，进而促进白蛋白尿和心血管疾病的发生。本研究结果也显示，白蛋白尿组HOMA-IR高于无白蛋白尿组，UACR与HOMA-IR呈正相关，UACR为ASMI的独立影响因素。(2)肾内皮功能障碍通过减少血管舒张和促进炎性细胞浸润在蛋白尿发展中起重要作用。此外，内皮功能障碍和胰岛素抵抗会影响骨骼肌蛋白质平衡的调节，这可能有助于肌肉减少症的发展。蛋白尿可反映内皮功能障碍和亚临床炎症。(3)越来越多的证据表明，慢性低度炎症是肌少症发生、发展的重要病因。慢性低度炎症可通过上调核因子κB和热休克蛋白的表达，破坏蛋白激酶B的信号传导和线粒体的氧化能力，这些均与少肌症有关。研究显示，老年人肌少症的发生伴随着循环中白介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α的浓度显著升高[16]。一项动物实验结果显示，小鼠血清中IL-6可刺激腓肠肌中肌萎缩盒F基因(muscle atrophy F-box, Atrogin-1)的转录，增加Atrogin-1蛋白的表达，而抑制IL-6则可抑制Atrogin1的表达[17]。这说明骨骼肌中的炎细胞因子可通过刺激肌萎缩相关蛋白引起蛋白分解增加，引起骨骼肌质量减少。(4)RAS系统在肌少症和蛋白尿的连接中也起关键作用。血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)在骨骼肌的血管内皮细胞中表达。据报道，RAS阻断药可改善内皮功能障碍，增加骨骼肌血流量，并增强骨骼肌对葡萄糖的吸收，从而支持RAS抑制剂可预防肌肉减少症的假说[18]。ACE抑制剂和血管紧张素Ⅰ受体阻滞剂是针对RAS的两大类药物，已被证实可降低肾脏和心血管事件的风险。RAS阻滞剂已显示出对肾脏的保护作用，延缓向终末期肾病的发展。

综上所述，尿白蛋白可能与中老年男性T2DM患者骨骼肌质量的下降有关。因此，在有蛋白尿和(或)肾功能受损的中老年T2DM患者中需要进一步评估肌肉减少症的状况，这可能有助于早期发现肌少症，尽早给予干预措施。未来的研究应侧重于进一步深入了解尿白蛋白与肌少症的相互作用及机制。