难治性抑郁症与首发未用药抑郁症患者认知功能比较

郑朝盾 ，陈映梅 ，谭就维 ，刘国雄 ，蔡颖莲 ，蓝晓凤 ，周燕玲 *

（1.广州医科大学附属脑科医院，广东 广州 510370；2.广东省精神疾病转化医学工程技术研究中心，广东 广州 510370*通信作者：周燕玲，E-mail：zhouylivy@aliyun.com）

抑郁症是最常见的精神障碍，全球抑郁症患病人数达3.5亿［1］。我国流行病学调查显示抑郁症终生患病率为6.9%［2］。抗抑郁药物是治疗抑郁症的首选方案，但是仍有约30%患者经过规范抗抑郁治疗后无明显改善，成为难治性抑郁症患者［3］。难治性抑郁症可导致高致残率、高自杀率、高死亡率，对患者个人、家庭及社会造成严重危害。认知功能受损是抑郁症的一个核心症状，抑郁症患者存在不同程度的记忆力、注意力、理解能力及执行能力等功能下降，尤其是慢性化或者反复发作的患者认知功能损害明显［4］。

既往研究显示，难治性抑郁症患者的抽象概括、概念转换、抑制能力、问题解决明显差于非难治性抑郁症患者和健康对照组［5-7］，上述研究中的非难治性抑郁症患者多为非首发或目前在服用抗抑郁药或曾用抗抑郁药的抑郁症患者，不能排除病程、抗抑郁药等对认知功能的影响。其中一项研究分析了难治性抑郁患者和首发未用药抑郁症患者认知功能的差异，但该研究主要关注的认知功能维度为执行功能［5］。根据既往研究报道，处理速度、工作记忆、学习记忆等也是常见的抑郁障碍患者认知功能受损的维度［8］，因此，本研究着重探究难治性抑郁症、首发未用药抑郁症患者及健康人群在处理速度、工作记忆、语言学习与记忆、视觉学习与记忆方面的认知功能差异，并分析上述维度认知功能与抑郁症状、焦虑症状的关系，旨在进一步了解难治性抑郁症患者认知功能特点，为临床采取干预措施改善功能预后提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入2016年11月-2019年12月在广州某医院门诊就诊的首发未用药抑郁症患者及难治性抑郁症患者。纳入标准：①18～65岁；②符合《精神障碍诊断与统计手册（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）诊断标准的重性抑郁障碍患者，由具有5年以上临床经验的精神科医师使用DSM-IV患者版的结构化临床定式访谈进行诊断；③汉密尔顿抑郁量表17项版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）评分≥17；④首发未用药抑郁症患者定义为首次抑郁发作，病程≤2年，且从未服用精神科药物者；⑤难治性抑郁症患者定义为曾经服用至少两种不同种类的抗抑郁药足剂量足疗程治疗无效者（足剂量是指最大推荐剂量的2/3以上，足疗程是指足剂量治疗4周以上，慢性抑郁症需要治疗8周以上）［9］。排除标准：①患有其他重性精神障碍；②有神经系统疾病史；③目前患有严重不稳定的躯体疾病；④无法理解和完成认知功能测试。符合入组标准且不符合排除标准的首发未用药抑郁症患者共147例、难治性抑郁症患者共102例，其中28例首发未用药抑郁症患者和20例难治性抑郁症患者认为没必要参与评估、评估时间长等原因拒绝入组。最终共119例首发未用药抑郁症患者和82例难治性抑郁症患者入组并完成评估。

面向广州社区招募健康人群。由具有5年以上临床经验的精神科医师使用DSM-IV非患者版的结构化临床定式访谈进行筛选。纳入标准：①年龄18～65岁；②临床症状、体征及相关辅助检查显示身体健康；③入组时HAMD-17评分＜7分，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxious Scale，HAMA）评分＜7分。排除标准：①有个人或者家族精神病史；②无法理解和完成认知功能测试。从招募人群中选择与本研究纳入的抑郁症患者性别、年龄、受教育年限匹配的健康人群71名作为健康对照组。本研究经过广州医科大学附属脑科医院伦理委员会审核批准［伦理审批号：（2016）第（030）号］，所有被试均签署知情同意书。

1.2 评定工具

采用自编问卷收集被试的年龄、性别、受教育年限、身高、体重、总病程等一般信息。

采用HAMD-17评定抑郁症状。共17个条目，大部分条目采用0～4分5级评分法，少数条目采用0～2级3级评分法。各条目评分之和为总评分，总评分越高表示抑郁症状越严重。

采用HAMA评定焦虑症状。共14个条目，采用0～4分5级评分法。各条目评分之和为总评分，总评分越高表示焦虑症状越严重。

采用精神分裂症认知功能成套测验共识版（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）评估认知功能。目前尚未检索到MCCB在抑郁障碍人群中的信效度研究，但有较多研究将该量表应用于情绪障碍如抑郁症、双相情感障碍患者认知功能的评估［10-12］。根据既往研究报道，处理速度、工作记忆、学习记忆等是常见的抑郁障碍患者认知功能受损的维度［8］。本研究选取了MCCB其中7个测验评定认知功能：处理速度，包括连线测验、符号编码及语义流畅性3项分测验；工作记忆，包括字母数字序列及空间广度2项分测验；语言学习与记忆，即言语记忆分测验；视觉学习与记忆，即视觉记忆分测验。将各测验原始分转换为T分（均数为50，标准差为10），评分越高表示认知功能越好。

1.3 评定方法

被试入组后由筛选入组的医师在安静的心理测量室完成临床症状及认知功能评定，所有评定在同一天内完成，耗时约45 min。主试在项目开始前进行统一培训，一致性检验良好，组内相关系数（ICC）＞0.85。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0进行统计分析。计量资料组间比较采用两独立样本t检验或方差分析，计数资料采用χ2检验。三组认知功能比较采用多元协方差分析，协变量为一般资料、HAMA、HAMD-17评分，多重比较以Bonferroni校正P值。分别对两组患者组内HAMD-17及HAMA评分与MCCB评分进行偏相关分析。在不同特征患者的症状及认知功能比较中，为了两亚组样本量较为均衡，年龄、总病程是根据患者组内的中位数进行分亚组。所有项目均为双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 一般资料

首发未用药抑郁症组、难治性抑郁症组及健康对照组年龄、体重指数、婚姻和工作情况差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01），难治性抑郁症患者组总病程长于首发未用药抑郁症组（P＜0.01）。见表1。

表1 研究对象一般资料比较

2.2 HAMD-17、HAMA及MCCB评分比较

首发未用药抑郁症组、难治性抑郁症组及健康对照组HAMD-17、HAMA、处理速度、工作记忆、视觉学习与记忆评分差异均有统计学意义（F=732.786、297.183、27.179、3.793、17.402，P＜0.05 或 0.01）。进一步两两比较显示，难治性抑郁症组和首发未用药抑郁症组的处理速度、视觉学习与记忆评分均低于健康对照组，难治性抑郁症组的工作记忆评分低于健康对照组（P＜0.05或0.01）；难治性抑郁症组的处理速度、视觉学习与记忆评分均低于首发未用药抑郁症组（P＜0.05或0.01）。见表2。

表2 三组HAMD-17、HAMA和MCCB评分比较（±s，分）

表2 三组HAMD-17、HAMA和MCCB评分比较（±s，分）

注：HAMD-17，汉密尔顿抑郁量表17项版；HAMA，汉密尔顿焦虑量表；MCCB，精神分裂症认知功能成套测验共识版

组 别①首发未用药抑郁症组（n=119）②难治性抑郁症组（n=82）③健康对照组（n=71）F P事后检验HAMD-17评分22.68±4.80 23.52±5.34 0.33±0.61 732.786＜0.010①＞③，②＞③HAMA评分19.83±6.28 19.82±6.50 0.32±0.78 297.183＜0.010①＞③，②＞③MCCB评分处理速度45.06±9.32 37.09±11.81 48.86±9.90 27.179＜0.010③＞①，③＞②，①＞②工作记忆40.03±10.51 37.48±10.42 42.14±10.47 3.793 0.024③＞②语言学习与记忆39.62±9.30 39.17±13.36 49.30±9.52 22.303 0.410-视觉学习与记忆40.45±11.31 37.07±10.36 47.30±10.22 17.402 0.036③＞①，③＞②，①＞②

2.3 认知功能与临床症状相关分析

偏相关分析结果显示，控制了年龄、体重指数后，两组患者组内HAMD-17及HAMA评分与MCCB四个认知功能维度评分均无相关性（P均＞0.05）。

2.4 不同特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB评分比较

在首发未用药抑郁症患者中，女性HAMA评分（t=-2.632，P=0.010）更高，吸烟患者HAMD-17评分（t=-2.219，P=0.028）更高，年龄＜27岁者（t=2.466，P=0.015）和已婚者（t=-2.043，P=0.043）MCCB 的处理速度评分更高。其他不同一般资料及临床特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB各维度评分差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表3。

表3 不同特征的首发未用药抑郁症患者HAMD-17、HAMA和MCCB评分比较（±s，分）

表3 不同特征的首发未用药抑郁症患者HAMD-17、HAMA和MCCB评分比较（±s，分）

注：HAMD-17，汉密尔顿抑郁量表17项版；HAMA，汉密尔顿焦虑量表；MCCB，精神分裂症认知功能成套测验共识版；aP＜0.05

组 别性别年龄婚姻状况是否吸烟工作情况受教育年限总病程男性（n=55）女性（n=64）＜27岁（n=61）≥27岁（n=58）单身（n=68）已婚（n=51）不吸烟（n=100）吸烟（n=19）有工作（n=61）无工作（n=58）≤12年（n=68）＞12年（n=51）≤6月（n=64）＞6月（n=55）HAMD-17评分21.90±4.17 23.45±5.21 23.32±4.86 22.21±4.67 23.11±4.67 22.28±4.90 24.94±4.46a 22.27±4.70 22.29±5.09 23.18±4.49 22.97±5.09 22.45±4.38 22.69±4.85 22.81±4.76 HAMA评分18.34±5.60a 21.20±6.32 19.42±6.34 20.24±6.03 19.38±6.20 20.42±6.04 19.42±6.10 22.32±6.17 19.71±6.14 19.92±6.19 19.53±5.83 20.19±6.58 19.92±6.37 19.69±5.93 MCCB评分处理速度45.77±9.90 44.27±8.71 47.09±9.61a 42.95±8.50 43.47±8.62a 47.04±9.76 45.11±9.47 44.53±7.85 46.52±8.65 43.52±9.66 45.09±10.36 40.29±9.11 44.55±10.28 45.49±7.99工作记忆40.23±12.10 39.83±8.92 38.34±10.43 41.81±10.28 39.63±10.34 40.63±10.67 39.85±10.02 40.42±13.10 41.48±10.75 38.57±10.07 39.76±11.42 40.29±9.11 40.36±10.54 39.56±10.45语言学习与记忆40.60±9.32 38.70±9.28 38.30±8.86 40.94±9.61 38.62±8.73 40.90±10.03 39.50±9.22 39.72±10.17 40.81±9.32 38.38±9.20 40.18±9.34 38.75±9.27 39.25±10.67 39.93±7.48视觉学习与记忆42.08±10.92 39.04±11.63 40.15±11.20 40.70±11.52 40.30±11.02 40.62±11.92 39.90±11.63 43.34±9.55 41.52±11.07 39.44±11.57 40.81±12.43 39.98±9.76 40.25±11.73 40.69±10.95

在难治性抑郁症患者中，年龄＜35岁的患者语言学习与记忆评分更高，差异有统计学意义（t=2.591，P=0.011）。其他不同一般资料及临床特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB各维度评分差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表4。

表4 不同特征的难治性抑郁症患者HAMD-17、HAMA和MCCB评分比较（±s，分）

表4 不同特征的难治性抑郁症患者HAMD-17、HAMA和MCCB评分比较（±s，分）

性别年龄婚姻状况男性（n=40）女性（n=42）＜35岁（n=43）≥35岁（n=39）单身（n=39）已婚（n=43）22.89±4.58 24.17±5.86 23.40±5.42 23.74±5.15 23.71±5.47 23.37±5.16 18.98±6.39 20.64±8.37 18.76±7.59 21.02±7.24 18.85±8.26 20.72±6.65 38.65±11.99 35.55±11.57 35.32±10.03 39.01±13.38 36.69±11.62 37.40±12.10 38.95±11.03 36.02±9.72 36.80±10.29 38.24±10.57 37.26±11.54 37.63±9.43 38.68±13.29 39.67±13.66 43.14±12.92a 35.70±13.03 36.87±13.33 41.28±13.28 37.53±11.43 36.71±9.34 35.73±10.66 38.81±9.83 36.03±9.71 38.12±10.97组 别 HAMD-17评分 HAMA评分 MCCB评分处理速度 工作记忆 语言学习与记忆 视觉学习与记忆

续表4：

3 讨 论

本研究结果显示，首发未用药抑郁症及难治性抑郁症患者的处理速度、视觉学习与记忆功能差于健康对照组；难治性抑郁症患者工作记忆差于健康对照组；与首发未用药抑郁症患者相比，难治性抑郁症患者的处理速度、视觉学习与记忆功能受损更严重。另外，首发未用药抑郁症及难治性抑郁症患者的认知功能受损与抑郁症状、焦虑症状严重程度无相关性，其可能是抑郁症的独立症状。

认知功能受损是抑郁症的核心症状，有研究认为抑郁症首次发作之前就存在认知功能下降［13］，疾病持续时间及抑郁发作次数对认知功能影响较大［14］。年龄与认知功能关系密切，年龄大的患者比年龄小的患者认知功能更差，本研究结果也提示年龄小于27岁的首发未用药抑郁症患者处理速度优于27岁以上的患者；年龄小于35岁的难治性患者语言学习与记忆功能优于35岁以上的患者。Douglas等［15］研究显示，抑郁症发病持续时间与听觉记忆、视觉记忆呈负相关；抑郁发作次数与听觉记忆、视觉记忆、言语和视觉空间操作记忆等功能下降有关。难治性抑郁症患者治疗无效，长时间存在抑郁症状，可能与大脑持续性存在氧化应激、神经营养因子失衡、炎性因子水平失调有关［16-18］。这些因素加速了神经元凋亡，影响了神经元发生及存活，对大脑功能造成伤害。因此，难治性抑郁症患者比非难治性抑郁症患者的认知功能受损更严重。神经影像学研究也表明，与非难治性抑郁症患者相比，难治性抑郁症患者的海马体积更小，前额叶皮层变薄，额叶内侧回、前扣带回、边缘脑叶、颞叶等脑区的功能连接减少［19-22］。这些脑区结构及功能异常与认知功能损伤有关，如前额叶异常与执行功能损伤有关，海马、扣带回、内侧颞叶异常与记忆功能损伤有关，额顶网络连接、扣带回异常与注意缺陷有关［23-24］。本研究中，难治性抑郁症患者的处理速度及视觉学习与记忆功能比首发未用药抑郁症患者更差，与既往研究报道基本一致。

有研究表明，在抑郁症缓解期仍存在持续性认知功能损伤，且与抑郁症状无关［25-26］。本研究结果显示，不管是首发未用药抑郁症患者还是难治性抑郁症患者，认知功能与抑郁症状或焦虑症状均无相关性，支持认知功能是抑郁症的特征性指标的观点。但是对于此部分结果需要审慎解读，由于本研究纳入的首发未用药抑郁症患者和难治性抑郁症患者均为中重度抑郁程度，并不能代表一般抑郁症人群的临床症状和认知功能水平，这可能是本研究临床症状和认知功能的相关性分析中未发现统计学显著性的原因。

综上所述，本研究结果提示难治性抑郁症患者和首发未用药抑郁症患者均存在严重的认知功能受损，难治性抑郁症患者的处理速度及视觉学习与记忆功能损伤更突出；认知功能受损与抑郁症状及焦虑症状无相关性，认知功能受损可能是抑郁症的特征性症状。本研究仍存在一定的不足之处：①本研究为横断面研究，不能直接反映抑郁症患者认知功能的演变过程；②仅研究了处理速度、记忆、学习功能，缺少对注意力、推理与问题解决能力的评估；③由于本项目是同一时间段纳入门诊就诊的首发未用药抑郁症患者和难治性抑郁症患者，该时间段内符合入组标准且同意入组的患者样本量不同，造成了不同组患者的样本量差别大。未来需要关注难治性抑郁症患者的全面认知维度，并对认知功能损伤的生物学基础及异常脑机制进一步研究。