来氟米特、甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性类风湿性关节炎的近远期效果

邓菊梅 李美蓉 李小婷

类风湿性关节炎是一种临床上较为常见的自身免疫性疾病，其病理基础主要为滑膜炎性病变，患者发病早期表现为关节僵硬、肿胀及疼痛等症状，随着病情进展可出现关节畸形及关节功能的减退，最终丧失关节正常的生理功能[1]。临床调查数据显示类风湿性关节炎可发生于任何年龄段，并且约80%的患者为女性，临床尚未完全明确类风湿性关节炎的具体发病机制，但普遍认为类风湿性关节炎的发生发展与患者自身免疫、遗传、感染及吸烟等多重因素密切相关[2]，目前临床对于类风湿性关节炎尚缺乏有效根治手段，但可通过早期对症治疗完全控制患者病情，患者可恢复正常工作生活，但难治性类风湿性关节炎往往治疗难度较大，患者预后结局较差，常规用药方案难以达到缓解病情或降低疾病活动度的目的[3]。本组研究通过对2019年1月-2020年1月笔者所在医院收治的120例难治性类风湿性关节炎患者进行对比观察，旨在探讨来氟米特、甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性类风湿性关节炎的近远期临床效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月-2020年1月晋江市医院收治的120例难治性类风湿性关节炎患者作为研究对象。纳入标准：经临床症状及血生化、影像学检查明确诊断为难治性类风湿性关节炎，满足文献[4]中华医学会风湿病学分会制定的2018中国类风湿关节炎诊疗指南中相关诊断标准及活动标准，所有患者经两种或以上药物对症治疗6个月或一种药物对症治疗1年后病情仍处于活动状态。排除标准：恶性肿瘤；全身急慢性感染；精神疾病；心肝肾功能不全；其他自身免疫性疾病；妊娠期、哺乳期女性；严重传染性疾病。患者已签署知情同意书；研究已通过医院伦理委员会审核。采用随机数字表法将其分为观察组与对照组，对照组60例中，男14例，女46例；年龄33～74岁，平均（43.9±8.4）岁；病程1～11年，平均（7.8±2.5）年。观察组60例中，男12例，女48例；年龄31～75岁，平均（44.9±10.2）岁；病程1～15年，平均（8.5±1.9）年。两组基础资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

对照组难治性类风湿性关节炎患者接受甲氨蝶呤及来氟米特治疗，来氟米特（苏州长征-欣凯制药有限公司产品，国药准字H20000550，规格：10 mg/片）口服，10 mg/次，1次/d；甲氨蝶呤（通化茂祥制药有限公司产品，国药准字H22022674，规格：2.5 mg/片）口服，10 mg/次，1次/周；连续16周。

观察组则采取来氟米特、甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗方案，其中来氟米特、甲氨蝶呤服用方法同对照组一致，艾拉莫德（先声药业有限公司，国药准字H20110084，规格：25 mg/片），50 mg/d，早晚共服用2次，25 mg/次，连续治疗16周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）于治疗前、治疗后观察两组患者关节肿胀、关节压痛情况，并记录治疗前后晨僵时间，测量双手握力情况。（2）分别于治疗前、治疗后16、32、64周时进行实验室检查，测定患者红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP），同期采用DAS28评价标准对难治性类风湿性关节炎患者活动指标进行评价，包括ESR、CRP、关节压痛数、关节肿胀数，计算方法为[0.56×压痛关节数+0.28×肿胀关节数+0.7×LN（ESR）]×1.08+0.16，评分越高表示患者疾病活动度越高。（3）于治疗前及治疗后64周时随访两组骨密度情况及关节侵蚀、狭窄程度，骨密度测量采用美国DMS Challenger X线骨密度仪测量，测量部位为腰椎第2～4椎体及左侧股骨上端股骨颈密度；放射学评分为对患者进行双手及双腕数字化X线摄影，基于Sharp评分标准评价手及腕部18个区域的关节间隙狭窄程度、17个区域骨侵蚀评价，并计算Sharp总评分为TSS。（4）观察两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 19.0统计学软件进行分析和处理，临床症状、关节炎性指标等计量资料以（±s）表示，采用t检验，不良反应发生率等计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状比较

两组治疗前关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、握力比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、握力均明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后临床症状比较 （±s）

表1 两组治疗前后临床症状比较 （±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别 时间 关节肿胀数（个） 关节压痛数（个） 晨僵时间（min） 握力（kPa）观察组（n=60） 治疗前 12.53±3.22 16.24±3.26 118.53±14.67 8.33±1.72治疗后 4.05±0.76*# 5.06±1.29*# 32.74±3.49*# 13.35±2.74*#对照组（n=60） 治疗前 12.96±3.51 16.38±3.47 120.30±15.68 8.06±1.54治疗后 6.29±1.06* 7.51±1.53* 55.36±3.84* 10.83±2.54*

2.2 两组治疗前后关节炎性相关指标比较

两组治疗前ESR、CRP、RF及DAS28评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后16、32、64周的ESR、CRP、RF、DAS28评分均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后关节炎性相关指标比较 （±s）

表2 两组治疗前后关节炎性相关指标比较 （±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与同时间对照组比较，P＜0.05。

组别 时间 ESR（mm/h） CRP（mg/L） RF（IU/ml） DAS28（分）观察组（n=60） 治疗前 67.34±15.25 49.10±5.79 344.98±38.49 6.74±1.19治疗后16周 16.17±3.22*# 9.22±2.41*# 267.92±27.26*# 2.43±0.18*#治疗后32周 17.36±4.59*# 9.95±3.06*# 245.90±30.84*# 2.50±0.51*#治疗后64周 19.51±4.85*# 10.06±2.64*# 210.38±29.45*# 2.77±0.52*#对照组（n=60） 治疗前 68.03±14.95 50.20±6.17 346.05±42.87 6.79±1.25治疗后16周 18.19±3.25* 12.23±1.87* 280.72±40.32* 2.84±1.30*治疗后32周 20.36±4.56* 12.98±1.52* 263.81±29.84* 2.89±1.29*治疗后64周 23.94±5.62* 13.52±2.06* 258.63±20.91* 2.97±1.38*

2.3 两组治疗前后骨放射学评分及骨密度值比较

两组治疗前放射学评分及骨密度值指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后64周，观察组侵蚀评分及TSS评分明显低于对照组，骨密度明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组治疗后64周狭窄评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组治疗前后骨放射学评分及骨密度值比较 （±s）

表3 两组治疗前后骨放射学评分及骨密度值比较 （±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后64周比较，P＜0.05。

组别 时间 放射学评分（分） 骨密度（g/cm2）侵蚀评分 狭窄评分 TSS L2～4 股骨颈观察组（n=60） 治疗前 68.52±11.62 78.91±14.36 147.52±20.38 0.71±0.12 0.63±0.12治疗后 64 周 51.98±12.73*# 76.25±19.47 128.47±13.57*# 0.80±0.05*# 0.77±0.11*#对照组（n=60） 治疗前 69.02±12.08 77.95±15.62 146.97±15.86 0.72±0.14 0.64±0.15治疗后 64 周 70.52±15.38* 78.75±14.73 150.36±20.74 0.72±0.06 0.63±0.20

2.4 两组治疗期间不良反应发生情况

对照组出现1例轻度胃肠不适，1例腹泻，发生率为3.33%，观察组出现2例轻度胃肠不适，1例腹泻，发生率为5.00%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

难治性类风湿性关节炎是指经规范对症治疗6个月以上者病情仍处于活动状态的患者，这类患者一般病情严重且复杂，临床治疗难度极大，常规治疗药物及方案疗效不理想或无效，给患者生理、心理、经济等多方面均带来了沉重的负担[5]。近年来临床研究，对于NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素或中药治疗无效或效果不佳的患者，采用生物制剂可显著改善难治性类风湿性关节炎患者的预后结局，但生物制剂价格较为昂贵，且易产生耐药性，严重限制了其临床应用与推广，间充质干细胞也是近年来应用治疗难治性类风湿性关节炎的方法之一，但其免疫调节稳定性、体内分布、作用方式、分化方向等仍需进一步研究明确，因此如何安全、有效、经济的治疗难治性类风湿性关节炎一直是近年来临床研究热点[6-7]。

本组研究结果显示，治疗后观察组关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、握力水平改善效果明显优于对照组，且观察组治疗后16、32、64周ESR、CRP、RF、DAS28评分明显低于对照组，治疗后64周观察组侵蚀评分及TSS评分明显低于对照组，骨密度明显高于对照组（P＜0.05），同时两组治疗期间均未发生严重不良反应（P＞0.05），表明采用来氟米特、甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性类风湿性关节炎近远期效果均较为可靠，能够快速、持续有效地改善患者临床症状与体征，对遏制病情进展、控制病情活动具有积极作用，同时联合用药安全性较高，药物不良反应发生风险较低[8]。通过进一步回顾分析可知，来氟米特是一种临床较为常见的具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，其作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成，而甲氨蝶呤为目前临床治疗类风湿性关节炎的首选药物，其可显著抑制细胞增殖活动及DNA的复制，对减少细胞炎症因子的分泌具有重要作用，并可有效降低破骨细胞与纤维样细胞的活性，对缓解类风湿性关节炎患者症状与体征具有积极作用[9]。但对于难治性类风湿性关节炎患者单纯应用来氟米特或甲氨蝶呤往往疗效并不理想，尤其是远期持续改善效果并不可靠，长期应用甲氨蝶呤还会导致药物不良反应发生风险的升高，给患者肝肾功能带来沉重负担。

艾拉莫德为新型的具备抗炎与免疫调节性质的小分子物质，其兼具DMARD与NSAID特性，其药理作用机制为选择性抑制COX-2达到减少炎症组织中前列腺素的产生，并可有效抑制炎症组织释放缓激肽，对IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等多种炎性因子均具有良好的抑制作用[10]，同时艾拉莫德对抗原特异性T淋巴细胞增殖具有一定的抑制作用，可降低类风湿性关节炎患者B细胞产生免疫球蛋白IgG及IgM水平[11]。在动物实验中发现艾拉莫德能够改善类风湿性关节炎小鼠模型骨关节破坏的进展，还有研究显示艾拉莫德对骨细胞的分化、增殖及结构构建具有积极作用[12]。在本组研究中患者治疗后骨放射性评分的改善及骨密度的增加也可说明艾拉莫德对患者骨质状态的改善作用。艾拉莫德还可通过降低MMP-1、MMP-3的mRNA表达及蛋白表达显著降低难治性类风湿性关节炎患者体内MMP-1、MMP-3的表达，进而有效抑制类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞的侵袭，从而达到抗类风湿的目的[13]。

来氟米特、甲氨蝶呤与艾拉莫德在降低类风湿性关节炎病情活动度方面效果基本无明显差异，但艾拉莫德在药物安全性方面明显具有优势，且在长远期对疾病活动度的影响方面具有良好表现[14]。因此来氟米特、甲氨蝶呤与艾拉莫德的联合应用可发挥强效抗炎作用，有效控制类风湿性关节炎的病情活动状态。相较于单纯应用来氟米特、甲氨蝶呤，联合应用在近远期疗效均较为理想，联合用药能够提升长远期对难治性类风湿性关节炎病情的控制作用与效果，并且不会引起不良反应发生风险的升高。既往临床研究针对来氟米特、甲氨蝶呤及艾拉莫德应用不良反应的观察发现，其常见不良反应为转氨酶增高及胃肠道反应[15]，而在本次研究结果中两组均未发生肝肾功能异常及转氨酶增高，仅出现少数腹泻及胃肠道不适病例，且无须特殊处理治疗结束后症状自然消失，表明来氟米特、甲氨蝶呤联合艾拉莫德的治疗方案安全性较高，药物不良反应风险相对较低。

综上所述，采用来氟米特、甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗难治性类风湿性关节炎近远期效果均更为理想，对病情活动控制效果理想，可有效阻滞病情进展，并且治疗安全性较高。