鼻咽癌放疗中组织特性参数对腮腺受照剂量的影响研究

刘茹佳，陈 颖，钟志鹏，杨士勇，焦 杨，王 静

（1.荆门市第二人民医院放疗科，湖北荆门 448000；2.襄阳市第一人民医院肿瘤科，湖北襄阳 441000）

0 引言

鼻咽癌是我国南方最常见的头颈部恶性肿瘤[1]。鼻咽癌发生部位邻近多种重要危及器官（organ at risk，OAR），且病理类型多为对放疗敏感的低分化鳞癌，因此，放疗是无远处转移鼻咽癌的根治性治疗方法[2]。调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）凭借其较好的适形性和剂量学优势而被普遍地应用于鼻咽癌的治疗[3-4]。由于鼻咽癌放疗靶区会包含部分或整体腮腺，患者的腮腺不可避免地受到放射性损伤[5]。因此，如何保护腮腺，减轻鼻咽癌放疗后出现口干、恶心、吞咽困难等影响生存质量的症状是鼻咽癌放疗中值得关注的问题。

等效均匀剂量（equivalent uniform dose，EUD）的概念由Niemierko[6]于1997 年最早提出，用于将肿瘤组织受非均匀剂量照射下的剂量转化为等效的均匀照射剂量。随后，Niemierko[7]又于1999 年将EUD扩展为广义的等效均匀剂量（general EUD，gEUD），用于描述包括肿瘤组织和OAR 在内的EUD。在EUD的计算公式中，a 是描述肿瘤组织或OAR 的组织特性参数。对于并型OAR 受照剂量的优化，0＜a≤1，其具体取值根据临床经验确定。本研究旨在探讨剂量体积（dose-volume，DV）优化准则联合EUD 优化准则下，不同a 值对鼻咽癌放疗中腮腺受照剂量的影响，以便为腮腺受照剂量的限制方法提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2018 年3 月至2020 年8 月于某医院接受IMRT 的鼻咽癌患者20 例，所有患者均经影像学检查，鼻咽镜取活检且病理证实为鼻咽癌，年龄45～68 岁，中位年龄54 岁，男性12 例、女性8 例。依据鼻咽癌TNM 分期2017 年第8 版标准，所选病例中Ⅱ期8 例、Ⅲ期12 例。所有患者均为首次接受放疗，无放疗禁忌症。

1.2 定位方式

20 例患者均取仰卧位，选择合适的头枕平躺于碳纤维治疗床，双手置于体侧，两肩放松自然下垂。调整患者体位，使其下颌上抬至下颌骨下缘1 cm，与乳突尖的连线垂直于床面，并使双侧眼眶基本在同一水平线上，鼻中隔、颈椎、胸椎呈一条直线，再用头颈肩热塑膜固定[8]。通过Siemens 16 排大孔径螺旋CT 获取患者平扫与增强扫描影像，扫描层厚为0.3 cm，扫描范围为头顶至胸突下缘2 cm，影像资料以DICOM 格式传输至治疗计划系统（treatment planning system，TPS）。

1.3 靶区和OAR 勾画

基于患者CT 和MRI 影像资料，依据2017 鼻咽癌国际临床靶区勾画指南，由同一名临床经验丰富的肿瘤医师勾画肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）：鼻咽部原发肿瘤靶区GTVnx、咽后转移淋巴结GTVrpn和颈部转移淋巴结GTVnd；临床靶区（clinical target volume，CTV）：高危CTV1和低危CTV2；上述靶区在三维方向上外扩0.3 cm 得到计划靶区（planning target volume，PTV）：PGTVnx、PGTVrpn、PGTVnd、PCTV1和PCTV2；将毗邻脊髓、脑干的PCTV1和PCTV2后界适当缩小，并内缩至皮肤下0.3 cm。参考ICRU 83 号报告勾画OAR，并将脑干、脊髓外扩0.3 cm 得到脑干+0.3 cm、脊髓+0.3 cm。

1.4 IMRT 计划设计方法

基于瓦里安Trilogy 直线加速器和Eclipse 13.6 计划系统，采用6 MV X 射线，对每例患者设计10 种9野均分（160°起始，逆时针分布）IMRT 计划，准直器角度以与靶区适形最佳为原则微调。10 种计划剂量率均为600 MU/min，计算网格为0.25 cm，采用各向异性分析算法（anisotropic analytical algorithm，AAA）。10 种计划均设置2 个限量环[9]，对于腮腺的约束条件均基于DV 联合EUD 优化准则设置，EUD 计算公式如下：

式中，V 为某一体积结构内的体素数目；di为第i 个体素的剂量；a 为肿瘤组织或OAR 的组织特性参数。

同一病例的10 种计划优化时，除对于腮腺约束条件的a 值设置为0.1～1.0（步长为0.1）之外，其他优化参数均相同，某例患者a 值为0.5 时主要优化参数见表1。10 种计划依据a 值不同对应命名为plan0.1～plan1.0。PGTVnx、PGTVrpn和PGTVnd处方剂量为6 996 cGy/33f，PCTV1处方剂量为6 006 cGy/33f，PCTV2处方剂量为5 412 cGy/33f。

表1 某例患者a 值为0.5 时的主要优化参数设置

1.5 IMRT 计划评估

为了便于比较，将处方剂量相同的PGTVnx、PGTVrpn和PGTVnd合并为PGTV，同时将10 种计划95%的PGTV 的覆盖剂量归一至处方剂量。靶区各剂量学参数参考ICRU 83 号报告按以下指标评估：最大剂量D2（D2为2%PTV 的体积受到的照射剂量，以此类推），平均剂量Dmean，最小剂量D98；靶区覆盖率（处方剂量包绕的靶体积与靶体积之比）；靶区适形性指数（conformity index，CI），CI=（VTref/VT）×（VTref/Vref），其中，VTref为参考等剂量面所包绕的靶体积，VT为靶体积，Vref为参考等剂量面所包绕的体积，CI 值介于0～1，CI值越接近于1，说明靶区适形性越好；靶区均匀性指数（honogeneity index，HI），HI=（D2-D98）/D50，HI 值越小，说明靶区均匀性越好。依据2017 鼻咽癌国际临床靶区勾画指南要求限定OAR 的受照剂量，并利用剂量体积直方图（dose volume histogram，DVH）读出腮腺剂量学参数V20（V20为2 000 cGy 等剂量线所包绕体积的百分比，以此类推）、V25、V30、V35、V40、V45、V50、Dmean。

机器跳数和出束时间评估：统计机器跳数和计划在瓦里安Trilogy 直线加速器的出束时间（包括机架旋转时间），评估10 种计划之间的差异。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对计量数据进行统计学分析，计量数据均行正态性检验和方差齐性检验。计量数据服从正态分布时，以均数±标准差（±s）表示；反之，以中位数（四分位间距）表示。计量数据若服从正态分布且方差齐时，多组间数据比较采用方差分析；反之，采用Kruskal-Wallis H 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 靶区和除腮腺之外OAR 剂量学参数比较

将95%的PGTV 的覆盖剂量归一至处方剂量，靶区剂量分布和除腮腺之外的OAR 剂量学参数均满足临床要求。经过统计学分析发现，10 种计划靶区和除腮腺之外的OAR 剂量学参数均无明显差异（P＞0.05），考虑到靶区和除腮腺之外的OAR 剂量学参数项目较多，故仅将邻近腮腺的脑干、脊髓、耳蜗、下颌骨和口腔的剂量学参数列于表2。

表2 10 种计划邻近腮腺的OAR 剂量学参数比较（±s）

表2 10 种计划邻近腮腺的OAR 剂量学参数比较（±s）

计划 脑干+0.3 cm D2/cGy脊髓+0.3 cm D2/cGy口腔Dmean/cGy plan0.1 5 216.3±43.7 4 295.8±23.0 3.9±0.3 6 750.1±70.7 3 777.6±40.2 plan0.2 5 220.2±38.0 4 299.8±29.0 3.9±0.3 6 751.6±68.5 3 797.8±39.9 plan0.3 5 220.6±35.2 4 290.7±30.1 3.9±0.3 6 737.3±74.1 3 792.3±37.3 plan0.4 5 223.4±40.8 4 295.3±26.0 3.8±0.4 6 775.4±61.9 3 785.7±36.5 plan0.5 5 237.4±35.4 4 306.4±32.8 3.9±0.3 6 756.1±73.3 3 779.8±37.9 plan0.6 5 223.9±39.2 4 292.4±31.2 3.8±0.3 6 740.1±67.5 3 787.8±34.7 plan0.7 5 221.1±36.8 4 297.3±32.4 3.8±0.3 6 747.0±61.9 3 789.1±34.3 plan0.8 5 230.3±41.6 4 302.5±28.2 3.8±0.3 6 764.5±68.1 3 780.6±38.6 plan0.9 5 217.9±41.0 4 302.1±30.0 3.8±0.3 6 750.5±78.7 3 777.0±27.9 plan1.0 5 239.5±32.4 4 300.9±31.6 3.8±0.2 6 739.9±70.5 3 780.2±34.5 F 1.211 0.763 0.345 1.104 1.009 P 0.288 0.650 0.959 0.360 0.433耳蜗V55/%下颌骨D2/cGy

2.2 腮腺剂量学参数比较

10 种计划的腮腺剂量学参数比较见表3、4，10种计划的腮腺剂量学参数均满足临床要求。由表3 和表4 可知：当0.1≤a≤0.3 或0.4≤a≤1.0（步长为0.1）时，腮腺各剂量学参数变化趋势不明显（P＞0.05）。另外，当0.4≤a≤1.0（步长为0.1）时，除腮腺V20之外，其他各剂量学参数较0.1≤a≤0.3（步长为0.1）时呈减小趋势（P＜0.05）。

表3 10 种计划左侧腮腺剂量学参数比较（±s）

表3 10 种计划左侧腮腺剂量学参数比较（±s）

计划 V20/% V25/% V30/% V35/% V40/% V45/% V50/% Dmean/cGy plan0.1 86.7±1.2 78.4±1.5 43.9±0.8 36.3±1.1 32.2±1.0 27.5±0.9 22.7±0.9 4 220.9±69.9 plan0.2 86.6±1.2 79.6±1.5 42.1±0.9 36.7±0.8 32.9±0.8 28.3±0.8 22.7±0.8 4 334.7±90.3 plan0.3 86.9±1.4 78.6±1.4 43.2±0.8 37.0±1.0 33.3±0.8 28.3±0.7 23.3±0.8 4 178.1±84.9 plan0.4 86.7±1.2 64.7±1.1 38.8±0.9 32.8±1.0 28.5±0.7 22.3±0.8 19.7±1.0 3 847.1±75.5 plan0.5 86.6±1.3 67.5±1.4 38.7±0.6 32.5±0.8 28.4±0.8 24.1±1.0 17.6±0.8 3 938.1±54.8 plan0.6 86.8±1.3 66.2±1.2 39.2±0.8 32.0±0.9 27.8±0.6 23.8±1.0 18.1±0.9 3 924.9±74.9 plan0.7 87.0±1.3 65.7±1.1 38.5±0.7 32.5±0.9 27.9±0.8 23.7±0.8 17.9±1.0 4 202.8±85.5 plan0.8 86.8±1.4 66.1±1.4 40.0±0.8 33.2±1.0 27.9±0.8 24.0±1.1 19.2±0.7 3 850.3±67.2 plan0.9 86.3±1.1 67.1±1.3 38.7±0.9 32.3±0.9 27.4±0.9 21.6±0.8 18.9±0.9 3 952.0±78.0 plan1.0 86.9±1.3 64.9±1.1 39.2±0.8 33.2±0.9 27.8±0.8 22.3±1.0 19.0±0.9 3 862.7±76.6 F 0.701 634.070 177.171 128.973 243.428 227.786 171.613 160.160 P 0.708 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 10 种计划右侧腮腺剂量学参数比较（±s）

表4 10 种计划右侧腮腺剂量学参数比较（±s）

计划 V20/% V25/% V30/% V35/% V40/% V45/% V50/% Dmean/cGy plan0.1 84.2±1.1 70.8±1.2 41.6±0.7 33.7±0.9 32.2±0.8 27.5±0.8 22.4±0.9 4 129.2±79.0 plan0.2 83.9±1.4 70.4±1.0 41.3±1.0 33.8±0.7 32.9±0.9 28.3±1.1 22.5±0.8 4 105.8±90.9 plan0.3 84.2±1.3 70.5±1.3 40.8±0.9 32.3±0.8 32.8±0.8 28.1±1.2 23.3±0.9 4 178.9±90.2 plan0.4 83.9±1.0 60.0±1.1 37.7±0.9 29.5±0.9 28.3±0.7 22.9±1.1 19.7±0.8 3 762.0±90.7 plan0.5 84.1±1.1 61.4±1.3 37.7±0.7 30.3±1.0 28.4±0.7 24.3±1.1 17.7±0.7 3 828.6±55.6 plan0.6 84.1±1.3 62.3±1.3 37.9±0.8 30.0±1.0 27.9±1.0 23.2±1.0 18.3±0.8 3 768.6±87.1 plan0.7 83.8±1.2 61.7±1.1 37.5±0.7 30.3±0.9 28.5±0.8 24.0±1.1 17.9±0.9 3 825.4±84.2 plan0.8 83.9±1.4 62.1±1.3 38.1±0.8 29.7±0.7 27.8±0.7 24.1±1.0 19.3±0.7 3 784.5±86.1 plan0.9 84.0±1.1 62.1±0.9 37.7±0.9 29.7±0.9 27.8±0.8 21.9±1.2 18.9±0.8 3 787.3±79.1 plan1.0 83.3±1.2 62.2±1.1 38.1±0.9 29.7±0.9 27.7±0.7 22.1±0.9 18.9±0.8 3 776.1±68.9 F 1.256 406.823 439.390 105.161 219.008 151.563 184.433 121.018 P 0.261 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

考虑到10 种计划除腮腺之外其他剂量学参数均无明显差异，且两侧腮腺剂量学参数随a 值变化呈相似的变化规律，为方便观察，将某例患者10 种计划右侧腮腺的DVH 列于图1。由图1 可知，其变化规律如上段所述。

图1 某例患者10 种计划右侧腮腺DVH

2.3 机器跳数和出束时间比较

10 种计划的机器跳数和出束时间（包括机架旋转时间）比较见表5。由表5 可知，机器跳数和出束时间（包括机架旋转时间）均无明显差异（P＞0.05）。

表5 10 种计划机器跳数和出束时间比较（±s）

表5 10 种计划机器跳数和出束时间比较（±s）

计划 机器跳数/MU 出束时间/min plan0.1 2 404.6±81.2 10.2±0.4 plan0.2 2 412.3±85.6 9.9±0.4 plan0.3 2 388.3±91.1 10.0±0.4 plan0.4 2 406.4±76.5 10.1±0.4 plan0.5 2 404.6±84.1 10.1±0.3 plan0.6 2 401.0±86.5 9.9±0.4 plan0.7 2 374.6±70.0 10.0±0.3 plan0.8 2 411.9±86.3 10.0±0.4 plan0.9 2 420.3±85.9 10.1±0.3 plan1.0 2 427.3±85.3 10.0±0.4 F 0.918 1.310 P 0.510 0.231

3 讨论

鼻咽癌放疗后会出现不同程度的口干、恶心、吞咽困难等症状，此类症状还会伴随口腔黏膜灼烧感、味觉减弱或改变等不适感出现，严重影响患者的生活质量[10]。已有研究表明放射性口干评级与腮腺受照剂量有关[11-12]，通过放疗计划优化设计，有望降低腮腺受照剂量，减轻腮腺放射性损伤后导致的并发症，从而提高患者的生活质量。目前，常用的TPS 对于IMRT 计划的优化一般可基于DV 优化准则、EUD 优化准则或DV 联合EUD 优化准则展开。如王沛沛等[13]分别采用DV 和EUD 优化准则作为靶区目标函数，后者靶区剂量的均匀性更好且对于OAR 的保护更有优势；邓烨等[14]、许卓华等[15]将EUD 优化准则用于OAR 受照剂量的限制，取得了较好的效果；王萍等[16]将DV 联合EUD 优化准则用于IMRT 计划的优化，亦得到类似的研究结果。上述同类研究中鲜见不同a 值对同一OAR 受照剂量的影响分析，Eclipse 计划系统使用手册中亦仅推荐宽泛的a 值取值范围，例如对腮腺等并型OAR，推荐a值取较小的正值，并未说明在宽泛的范围内微调a 值对剂量分布的影响。

因此，本研究基于DV 联合EUD 优化准则设计鼻咽癌IMRT 计划，在其他目标函数保持相同的前提下，分析不同a 值对腮腺受照剂量的影响。研究结果显示：对靶区剂量分布进行归一化处理后，10 种不同a 值对应的PTV 和所有OAR 剂量学参数均满足临床要求，靶区和除腮腺之外其他各OAR 剂量学参数未表现出统计学差异；10 种计划机器跳数和出束时间亦未随a值变化而改变；当0.1≤a≤0.3 或0.4≤a≤1.0（步长为0.1）时，腮腺各剂量学参数变化趋势不明显，另外，当0.4≤a≤1.0（步长为0.1）时，除腮腺V20之外，腮腺其他各剂量学参数较0.1≤a≤0.3（步长为0.1）时呈减小趋势。分析产生上述现象的原因，可能有以下3 点：（1）EUD 优化准则考虑受照组织所有体素的影响，可对任意局部或整体受照剂量予以约束，不同a 值的约束力度不同，导致腮腺剂量学参数表现出统计学差异；（2）IMRT 计划的优化涉及多个目标函数的参数设置，本研究中靶区目标函数的权重较腮腺的大，而且2 个不同取值区间内a 值的变化幅度较小，导致在保证靶区剂量分布满足临床要求的前提下，腮腺剂量学参数在对应范围内随a 值的变化较小；（3）DV 联合EUD 优化准则下，对于腮腺等并型组织，当0.1≤a≤1.0（步长为0.1）时，目标函数对受照组织整体的约束力度随a 值增大而加强且呈现出阶梯状变化规律。需要说明的是，本研究结果中部分腮腺剂量学参数在a 值由0.3 变为0.4 时开始表现出统计学差异，经查阅文献、Eclipse 计划系统使用手册及咨询Eclipse 计划系统临床培训工程师，均未能明确其原因，这是本研究的不足之处，亦为后续研究指明了方向。此外，本研究中腮腺剂量学参数的变化并未引起除腮腺之外其他剂量学参数的明显改变，可能是由于腮腺体积较小且其目标函数的权重较小所致。

本研究中腮腺V30和Dmean与刘杨等[17]、贺先桃等[18]报道的结果相当，其中腮腺Dmean虽满足临床要求但高于Eisbruch 等[19]、Blanco 等[11]和《中国鼻咽癌IMRT 靶区及剂量设计指引专家共识（2010 版）》建议的限制值，可能是本研究优先保证靶区剂量分布满足临床要求所致；此外，腮腺受照剂量的评估也与腮腺体积大小以及勾画方式有关[17]。当然，放射性口干症状亦与其他唾液腺的受照剂量有关，本研究侧重于分析a 值对腮腺受照剂量的影响，除腮腺之外其他唾液腺受照剂量对放射性口干症状的影响有待后续进一步研究。

综上所述，仅改变腮腺优化参数中的a 值，对除腮腺之外的其他剂量学参数影响不明显，合适的a值（0.4≤a≤1.0，步长为0.1）可有效降低腮腺受照剂量。该取值范围可为限制腮腺受照剂量的参数设置提供参考，减轻鼻咽癌放疗中的放射性口干症状，从而提高患者的生活质量。