Lp（a）、OPN、NLR与冠心病患者并发狭窄性瓣膜病相关性

张航 许华山 刘超

狭窄是心脏瓣膜病变的主要类型之一，发生原因与冠心病心肌缺血性坏死等有关，一旦发生狭窄性瓣膜病变，可影响正常的血液流动，增加心脏负担，损害心脏功能，导致心力衰竭，威胁患者生命健康，因此早期预测冠心病患者并发狭窄性瓣膜病的风险意义重大［1］。脂蛋白（a）［Lipoprotein（a），Lp（a）］富含胆固醇，可进入、沉积在血管壁上，促进动脉粥样硬化，并能抑制纤维蛋白原水解，促进血栓形成，与冠心病、脑卒中等心脑血管疾病发生密切相关［2］。骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）广泛存在于细胞外基质中，OPN 越高，冠心病患者冠脉病变越严重，是冠心病的相关危险因素［3］。中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）系新型炎症标志物，在非ST 段抬高急性冠脉综合征重度冠状动脉病变患者中水平高于轻中度者，且在经皮冠状动脉介入治疗术后发生心血管终点事件患者中水平高于未发生心血管终点事件者，对冠脉病变程度与心血管事件的发生具有一定的预测价值［4］。但目前关于Lp（a）、OPN、NLR与冠心病患者并发狭窄性瓣膜病相关性的报道鲜见，本研究对此进行探讨，旨在为临床防治冠心病患者并发狭窄性瓣膜病提供参考，报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会批准，选取2018年1月至2021年1月本院收治的300 例冠心病患者，根据是否并发狭窄性瓣膜病分为狭窄组（n=72）、无狭窄组（n=228），其中狭窄组包括主动脉瓣膜狭窄43例，二尖瓣瓣膜狭窄29 例。纳入标准：①符合冠心病诊断标准［5］；②狭窄组符合狭窄性瓣膜病诊断标准［6］；③充分知晓本研究，自愿签署知情同意书。排除标准：①急性脑梗死者；②血液系统疾病者；③合并感染类疾病者；④先天性心脏病者；⑤肺栓塞者；⑥既往有心脏手术史者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、血脂异常、糖尿病、高血压、心肌梗死史、冠脉病变支数、Gensini 评分、维持性用药情况。

1.2.2 检测方法

入院时采集患者空腹静脉血5 mL，行血常规检测，获得中性粒细胞、淋巴细胞，并计算NLR；采用免疫投射比浊法检测血清Lp（a）水平，试剂盒购于深圳迈瑞生物科技有限公司；采用酶联免疫吸附法检测血清OPN 水平，试剂盒购于深圳市科润生物工程有限公司。

1.2.3 狭窄性瓣膜病狭窄程度评估［6］

轻度：瓣口面积＞1.5 cm2；中度：1.0～1.5 cm2；重度：＜1.0 cm2。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 处理数据，计量资料以（）表示，多组间比较以单因素方差分析，两两比较以LSD-t检验，组间比较行独立样本t检验，计数资料用n（%）表示，行χ2检验，采用多因素Logistic 回归方程分析冠心病患者并发狭窄性瓣膜病的相关影响因素，采用受试者工作特征曲线（ROC）及ROC 下面积（AUC）分析各指标及联合预测冠心病患者并发狭窄性瓣膜病的价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料、Lp（a）、OPN、NLR 比较

两组年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、血脂异常、糖尿病、高血压、维持性用药情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；狭窄组心肌梗死史、冠脉病变支数、Gensini 评分、Lp（a）、OPN、NLR与无狭窄组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基线资料、Lp（a）、OPN、NLR 比较［（±s），n（%）］Table 1 Constant variable data，Lp（a），OPN，NLR comparison［（±s），n（%）］

表1 两组基线资料、Lp（a）、OPN、NLR 比较［（±s），n（%）］Table 1 Constant variable data，Lp（a），OPN，NLR comparison［（±s），n（%）］

资料年龄(岁)性别（男/女）体质量指数（kg/m2）饮酒史吸烟史既往史血脂异常糖尿病高血压心肌梗死史冠脉病变支数1 支2 支3 支Gensini 评分（分）维持性用药情况阿司匹林氯吡格雷他汀类药物胰岛素口服降糖药降压药Lp(a)（mg/dL）OPN（μg/L）NLR狭窄组（n=72）60.58±8.79 40/32 23.79±1.59 48（66.67）34（47.22）无狭窄组（n=228）58.79±10.52 120/108 23.52±1.60 144（63.16）119（52.19）t/χ2值1.307 0.188 1.250 0.292 0.541 P 值0.192 0.665 0.212 0.589 0.462 31（43.06）19（26.39）27（37.50）39（54.17）90（39.47）52（22.81）78（34.21）61（26.75）0.292 0.389 0.260 18.503 0.589 0.533 0.610＜0.001 6（8.33）22（30.56）44（61.11）54.48±14.66 40（17.54）115（50.44）73（32.02）38.27±11.53 19.641 0.001 98.711＜0.001 60（83.33）39（54.17）16（22.22）8（11.11）15（20.83）27（37.50）62.77±20.05 78.09±22.14 4.19±1.37 201（88.16）130（57.02）59（25.88）20（8.77）40（17.54）78（34.21）39.03±10.74 45.27±12.33 3.09±0.98 1.126 0.181 0.390 0.354 0.396 0.260 12.959 15.919 7.495 0.289 0.671 0.532 0.552 0.529 0.610＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 狭窄组不同严重程度患者Lp（a）、OPN、NLR水平比较

狭窄组不同严重程度患者Lp（a）、OPN、NLR：重度＞中度＞轻度，两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 狭窄组不同严重程度患者Lp（a）、OPN、NLR水平比较（±s）Table 2 Comparison of Lp（a），OPN and NLR levels of patients with different severity in stenosis group（±s）

表2 狭窄组不同严重程度患者Lp（a）、OPN、NLR水平比较（±s）Table 2 Comparison of Lp（a），OPN and NLR levels of patients with different severity in stenosis group（±s）

注：与轻度比较，aP＜0.05；与中度比较，bP＜0.05。

组别轻度中度重度F 值P 值n 20 34 18 Lp（a）（mg/dL）47.18±14.03 62.35±17.69a 80.89±19.52ab 18.098＜0.001 OPN（μg/L）54.35±17.40 76.27±18.11a 107.91±21.32ab 38.883＜0.001 NLR 3.26±0.77 4.17±1.05a 5.26±1.19ab 18.241＜0.001

2.3 多因素Logistic 回归方程分析

以是否并发狭窄性瓣膜病为因变量，否赋值0，是赋值1；以两组比较差异有统计学意义的指标作为自变量，无心肌梗死史赋值0，有心肌梗死史赋值1，冠脉病变支1、2、3 支分别赋值1、2、3，Gensini 评分、Lp（a）、OPN、NLR 低于两组均值赋值1，高于两组均值赋值2（两组Gensini 评分、Lp（a）、OPN、NLR 均值分别为42.16 分、44.73 mg/dL、53.15 μg/L、3.35），应用多因素Logistic 回归方程分析，结果显示，将心肌梗死史、冠脉病变支数、Gensini 评分控制后，Lp（a）、OPN、NLR 仍与并发狭窄性瓣膜病相关（P＜0.05）。见表3。

表3 多因素Logistic 回归方程分析Table 3 Multivariate logistic regression equation analysis

2.4 Lp（a）、OPN、NLR 预测冠心病患者并发狭窄性瓣膜病的效能

ROC 曲线结果显示，各指标联合预测冠心病患者并发狭窄性瓣膜病的AUC 最大。见表4、图1。

表4 ROC 分析结果Table 4 ROC curve

图1 Lp（a）、OPN、NLR 预测冠心病患者并发狭窄性瓣膜病的效能Figure 1 The efficacy of Lp（a），OPN，and NLR in predicting coronary heart disease patients with stenotic valvular disease

3 讨论

Lp（a）主要在肝脏内合成，可与纤维酶原竞争结合纤维蛋白位点，抑制血管内血栓的溶解，介导血栓形成，持续升高与动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发生有关［7］。本研究显示，冠心病并发狭窄性瓣膜病患者Lp（a）高于无狭窄性瓣膜病患者，并与狭窄程度有关，可作为冠心病患者并发狭窄性瓣膜病的生物标志物，与吴同薇等［8］报道相似，佐证了Lp（a）在冠心病并发狭窄性瓣膜病中所扮演的负面角色。Lp（a）能通过促进磷酸盐释放、增加钙沉积等途径，介导主动脉瓣瓣膜钙化，引起瓣膜狭窄，并能促进瓣膜纤维层脂质聚集、纤维层增厚，诱导狭窄性瓣膜的发生［9］。可见冠心病患者Lp（a）越高，发生狭窄性瓣膜病风险越高，因此临床上应重视Lp（a）高水平患者的干预，以预防不良心血管事件的发生。因此降低Lp（a）水平可能有助于保护心脏瓣膜，从而预防狭窄性瓣膜病的发生。

OPN 参与机体骨代谢、全身免疫功能调节、炎症反应等，是一种多功能蛋白质［10］。戴亚伟等［11］体外实验表明，采用胰高血糖素样肽-1 降低OPN水平，可抑制主动脉瓣间质细胞钙化，减轻或避免主动脉瓣狭窄类病变的发生，证实OPN 对狭窄性瓣膜病起到促进作用。本研究结果显示，并发狭窄性瓣膜病患者OPN 高于无狭窄组，轻度、中度、重度狭窄者OPN 依次升高，将心肌梗死史、冠脉病变支数等控制后，Lp（a）仍与狭窄性瓣膜病的发生相关，具有作为预测狭窄性瓣膜病的潜质。但现阶段关于OPN 在心脏狭窄性瓣膜病中详细机制仍处于探究中，结合相关文献［12］，OPN 一方面能通过其免疫炎症机制，介导血管内皮炎症损伤及血小板等凝血物质在损伤部位聚集，引起狭窄病变；另一方面OPN 能通过其矿化作用，促进瓣膜钙化，从而参与狭窄性瓣膜病的发生。

心肌损伤时中性粒细胞可趋化至受损区域，通过分泌蛋白水解酶途径，损伤血管、激活凝血途径、介导炎症介质分泌等，与斑块破裂、血栓形成有关［13］。淋巴细胞是一种免疫细胞，冠心病患者因生理应激、神经激素系统激活，使皮质醇释放增多，并通过细胞凋亡途径导致淋巴细胞减少［14］。NLR 能反映全身免疫炎症状况，通过血常规检测获得，具有经济性高、时效性高、可重复检测等优点而受到临床重视。王云丹等［15］报道，维持性血液透析心脏瓣膜钙化患者NLR 高于未钙化患者，是心脏瓣膜钙化发病危险因素，但在冠心病并发狭窄性瓣膜病中所起的作用尚未阐明。本研究发现检测NLR 可用于评估冠心病患者并发狭窄性瓣膜病的风险及狭窄的严重程度。另值得注意的是，联合检测Lp（a）、OPN、NLR 的AUC 较单一指标高，故建议临床联合检测Lp（a）、OPN、NLR 对狭窄性瓣膜病风险进行评估，以提高预测的可靠性，为临床提供准确参考信息。另本研究狭窄组病例数较少，可能造成数据的偏倚，有待后续增加样本量进行进一步的探讨。

综上，Lp（a）、OPN、NLR 升高与冠心病患者并发狭窄性瓣膜病风险增加有关，联合检测三者对狭窄性瓣膜病具有较高的预测效能，能为临床防治不良心血管事件的发生提供参考。