基于属性层次模型的肿瘤科氟比洛芬酯注射液合理性评价

邢孔浪，宋佳伟，柴芳，邓黎黎，郭仁芬，黄卉（. 三亚市人民医院药学部，海南 三亚 57000；. 亳州市人民医院 临床药学中心，安徽 亳州 6800；.三亚市人民医院血液内科，海南 三亚 57000）

氟比洛芬酯是以脂微球为药物载体的新一代非选择性环氧酶抑制剂，具有一定的靶向性，优先分布在炎症和损伤组织[1]。临床用于术后镇痛及癌痛的治疗，近年来医院使用量明显增高。合理用药基本原则为安全、有效、经济、适宜，临床在减少患者药品费用的同时要保障用药的安全性、有效性和适宜性。属性层次模型（AHM）是在层次分析法的基础上提出的一种通过相对属性的求解指标权重的无结构决策方法[2]。AHM无需计算特殊向量，无需进行一致性检验，是一种简便易行、行之有效、具有科学理论支撑的多属性决策方法[3]，已广泛应用于其他行业多指标的评价[4-6]。本研究通过制订氟比洛芬酯注射液药物利用评价（drug use evaluation，DUE）标准，基于AHM对其在肿瘤科临床应用的合理性进行分析评价，为临床合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 氟比洛芬酯DUE标准的建立

由5家三甲医院的5名高年资临床药师与1名肿瘤内科、1名血液内科具有高级职称的临床医师组成合理用药评价小组。以氟比洛芬酯说明书为框架，参考《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》[7]、《安徽省癌症疼痛诊疗专家共识（2019年版）》[8]、《中国胸外科围手术期疼痛管理专家共识（2018版）》[9]等指南与专家共识，经评价小组充分讨论并达成共识，制订氟比洛芬酯DUE标准，包括适应证、用法用量、疗程等8项指标，具体见表1。

表1 氟比洛芬酯注射液DUE标准Tab 1 Drug use evaluation criteria of flurbiprofen axetil injection

1.2 基于AHM建立数据库并确立指标相对权重

分别比较8个指标Ij（j＝1、2、……8）相对重要性并确立每个指标权重，并量化为数值（数值无具体单位，仅表示其相对于另一个指标的相对重要程度，数值越大表示重要性越高，反之则越低）。μij表示第i个指标相对于第j个指标的重要性值；μji表示第j个指标相对于第i个指标的重要性值；μii表示第i个指标自身的比较，按数学规律可知μii＝0，μij＋μji＝1。构造判断性矩阵，并对判断性矩阵按公式（1）进行一致性检验，再按公式（2）求得指标相对属性权重向量[14-16]。

令

wc（i）：第i个指标的权重系数；n：评价指标数量；μij：第i个指标相对于第j个指标的重要性值。

1.3 病例抽取

采用美康合理用药系统（PharmAssist）抽取2020年1－6月肿瘤内科使用过氟比洛芬酯的全部归档病例，共收集有效病例159例。纳入标准：病理确诊为癌症患者、使用过氟比洛芬酯、病例信息完整（可查询住院期间电子医嘱单、入院诊断、出院诊断、医技报告、费用信息、病程记录和护理记录等内容）。排除标准：住院时间＜3 d、自动出院或转院、死亡病例（与研究药物无关）。

1.4 处方点评及计算病历得分

根据建立的DUE标准对氟比洛芬酯进行合理性评价，无法准确判断合理性的病例，通过与住院医师沟通，征询临床实际情况，再经处方评价小组人员讨论、共同作出判断。经评价小组讨论，完全符合评价标准的病例赋100分，根据确定的相对权重系数分别赋予该指标相应的分值，病例中不合理的指标扣除相应的分值，最终获取各病例得分（MRS）。

2 结果

2.1 病例情况

159例患者中，女性62例（39%），男性97例（61%）；年龄范围为35～92岁，平均年龄（64±10）岁，＞65岁的85例（53%）。

2.2 各指标不合理率及相对权重系数

单项评价指标不合理率居前3的分别为联合用药、用法用量、特殊人群用药，具体见表2。AHM确立的指标相对权重及指标赋分见表2。

表2 8项评价指标结果、相对权重系数及赋分Tab 2 Results，relative weight coefficient and score of 8 evaluation indexes

2.3 病例得分情况

MRS最高为100分，最低为41.37分，平均得分74.39分，90≤MRS＜100的有4例（3%），80≤MRS＜90的有48例（30%），60≤MRS＜80的有84例（53%），MRS＜60的有23例（14%），根据医院文件本研究中MRS＜80为不合理病例。

3 讨论

该院既往的合理用药评价仅针对单个指标进行，单个指标不合理即归为不合理用药，临床对此评价方法认可度不高。AHM对评价标准的多个指标进行赋权，避免了传统单个评价指标不合理即判定不合理用药的模式。现根据评价结果对主要不合理问题进行分析，具体如下。

3.1 用法用量不适宜

用法用量不适宜表现为单次剂量偏大、日累积剂量超说明书推荐日累积剂量。在治疗效果不佳的情况下，维持qd给药，仅增加单次剂量。氟比洛芬酯半衰期为5.8 h，单次给药后起效时间约15 min，维持时间约8 h[12]，建议根据药物的PK/PD选择合理的给药频次，维持有效的血药浓度。非甾体抗炎药（NSAIDs）具有“天花板效应”，给药剂量达到一定的水平后，增加给药剂量并不能增加其止疼效果，反而会增加不良反应发生率[7，8，17-18]，所以应合理选择给药频次和单次给药剂量确保患者得到安全有效的治疗。

3.2 超疗程用药

《成人手术后疼痛处理专家共识》[12]建议术后止疼疗程不超过3 d，另有专家共识[10]建议不超过7 d。考虑癌性疼痛属于慢性疼痛且持续时间长，本研究采用7 d为一个疗程（因疾病导致不能口服药物除外）。病例中有48例患者超疗程给药，最长连续使用34 d。建议按癌性疼痛治疗原则及说明书要求口服NSAIDs。

3.3 联合用药不合理

联合用药不合理主要为氟比洛芬酯与肾上腺皮质激素、华法林、新喹诺酮类药物、其他NSAIDs、胰岛素合用。化疗方案有部分药物需使用肾上腺皮质激素（地塞米松）预处理，减轻化疗导致的不良反应。预防或治疗化疗引起的恶心呕吐常使用激素，应避免同时使用，必须使用时应调整氟比洛芬酯剂量并加强监护。氟比洛芬酯与华法林合用可能会增加出血风险，查看医技报告，发现合用时未密切监测凝血酶原时间、国际化标准化比值（INR），建议临床密切关注INR变化，有条件的进行血药浓度监测。氟比洛芬酯与左氧氟沙星同时使用可能会导致抽搐，尤其是有癫痫病史的患者，应避免合用，选择其他可替代喹诺酮类的抗菌药物。氟比洛芬酯可增加胰岛素的降血糖作用，应避免同时使用，如需使用应调整胰岛素剂量，加强血糖监测。氟比洛芬酯说明书明确要求避免与其他NSAIDs合用，包括选择性COX-2抑制剂。抽查的病例中氟比洛芬酯与NSAIDs联合使用较为突出，包括与塞来昔布、双氯芬酸、酮咯酸氨丁三醇等合用。两种NSAIDs联合应用，不仅疗效不增加，反而会增加不良反应发生率，不主张联合使用NSAIDs[18-19]。

3.4 禁忌证用药

6例禁忌证用药，其中5例为活动性消化道出血，1例重度高血压。NSAIDs具有多项禁忌证，不当使用可能增加胃肠道溃疡、出血、心血管不良事件等风险[20-22]。氟比洛芬酯还可导致已有的高血压症状加重，临床医师应权衡利弊，对于必须使用的高血压患者应加强血压监测，根据结果及时调整高血压治疗方案。

3.5 拟开展的干预措施及本研究的局限性

拟采用行政干预联合药学干预，行政干预：依据医院合理用药文件进行处罚，包括经济处罚、院长约谈和停处方权等。药学干预包括合理用药培训及处方前置审核，合理用药培训内容包括药品说明书、诊疗规范及相关指南。根据建立的DUE标准结合该院PharmAssist的处方前置审核功能自定义设置审查规则，如对用法用量、疗程和禁忌设置系统拦截，不合理的医嘱无法保存。适应证、联合用药及特殊人群用药设置为药师审核，药师根据患者具体情况进行审核，审核结果包括拒绝发药和医师双签执行。本研究具有以下局限性：一为仅抽取肿瘤内科病历，缺乏其他科室氟比洛芬酯合理性数据；二为不良反应数据来源于不良反应上报系统，但该院存在不良反应上报不积极、样本量有限的问题，可能存在发生了不良反应但未收集到相关信息。

本研究中特殊人群主要为老年患者，病例中有53%的老年患者，应从小剂量慎重给药，注意疗程。肿瘤科患者经过长期化疗，免疫功能差，多数老年患者伴有其他基础疾病如高血压、糖尿病、心脑血管疾病等，治疗药物较多。同时使用超过5种药物时不良反应发生概率会增加7倍[17]。氟比洛芬酯致呼吸困难[23]、上消化道出血[24]、过敏性休克[25]、精神异常[26]的不良反应反应时有报道。建议临床严格按照说明书及权威的指南规范化用药，根据临床症状及监测结果及时调整治疗方案促进合理用药，保障患者在享受经济性的同时得到安全有效的治疗。