骨靶向药物双膦酸盐和地舒单抗治疗实体瘤骨转移的研究进展

钟红，邓慧远，周义录，孔文强，宋碧辉（自贡市第一人民医院药剂科，四川 自贡 643000）

骨转移是晚期实体瘤患者的并发症[1]，常见于前列腺癌（85%）、乳腺癌（70%）、肺癌（40%）、肾癌（40%）[2]等，可致病理性骨折、脊髓压迫、骨痛、骨放疗等骨相关事件（SREs）。乳腺癌骨转移1年内，发生骨折、高钙血症、脊髓压迫的患者比例分别为49%、12%和4%[3]，前列腺癌骨转移患者经历骨痛、骨折、脊髓压迫的比例分别为33%、25%和8%[4]，严重影响患者的生活质量和生存时间[5]。美国临床肿瘤学会（ASCO）[6]、欧洲肿瘤医学学会（ESMO）[7]、美国国立综合癌症网络（NCCN）[8]、中国临床肿瘤学会（CSCO）[9]指南指出，晚期实体瘤患者若发生骨转移，在系统性抗肿瘤治疗基础上，为预防SREs的发生，可进行外科手术或姑息性放疗，并考虑使用骨靶向药物。骨转移治疗的目标是改善或缓解症状，预防或延缓SREs发生，提高患者生活质量或延长生存时间。骨靶向药物主要包括双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）和地舒单抗。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕米膦酸、唑来膦酸和地舒单抗用于降低晚期实体瘤骨转移患者SREs的发生风险，见表1。2019年5月，地舒单抗在中国获批上市，用于骨巨细胞瘤的治疗，2020年11月，国家药品监督管理局（NMPA）批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SREs。然而，在实体瘤伴骨转移的治疗中，骨靶向药物的选择和用药方案仍不明确。本文就BPs与地舒单抗的作用机制及其在晚期实体瘤骨转移中的临床应用进行综述。

表1 FDA批准用于降低SREs风险的药物Tab 1 FDA-approved drugs for reducing the risk of skeletal-related events

1 作用机制

1.1 双膦酸盐

骨组织特殊的微环境有助于实体瘤骨转移的形成，肿瘤细胞经过血液循环、侵袭、黏附等过程定植于骨组织，骨组织中成骨细胞与破骨细胞为肿瘤细胞的播种提供了肥沃的土壤[10]，促进了肿瘤细胞的增殖，破坏了由破骨细胞和成骨细胞介导的骨平衡，最终引起溶骨反应或成骨细胞损伤致骨形成减少[11]。BPs是焦磷酸盐分子的稳定类似物，以P-C-P基团取代焦磷酸盐中的P-O-P基团，在体内不易被酶水解。BPs能紧密地吸附在羟磷灰石的表面，被破骨细胞吸收并干扰其特定的生化过程，抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞的凋亡，阻断破骨细胞介导的骨质破坏[12]。

当P-C-P结构的R1侧链是羟基时，可以增加药物与骨的结合力；R2侧链则决定药物作用强度，其含有氮原子，可显著增加BPs活性[13]。按R2侧链是否含有氮原子，分为含氮BPs和不含氮BPs，含氮BPs（如帕米膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸等）抑制甲羟戊酸途径关键酶（法尼基焦磷酸合成酶）的合成，导致破骨细胞骨架结构破坏，诱导破骨细胞凋亡，不含氮BPs（如依替膦酸、氯膦酸）作用机制不同，通过破骨细胞代谢形成类似三磷酸腺苷的有毒物质，最终导致破骨细胞活性降低[13]。有研究显示，含氮BPs还具有抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡、抑制肿瘤血管形成、提高机体免疫等直接抗肿瘤作用[14]。

按照BPs上市时间和作用强度，可将BPs分为三代。第一代BPs包括依替膦酸、氯膦酸，第二代BPs包括帕米膦酸、阿仑膦酸，第三代包括利塞膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸。第三代BPs作用强度是第一代BPs的1000～100 000倍[15]。体外研究结果表明，唑来膦酸是作用最强的BPs[16]。唑来膦酸为含氮的杂环BPs，分子中有一个咪唑环侧链，咪唑环中含有两个位置至关重要的氮原子，使其活性明显强于其他含氮BPs。虽然不同BPs作用强度有差异，但由于剂量强度、给药途径、剂量密度以及疗程的不一致，作用强度的差别往往被弱化[15]。BPs因极性高，口服吸收差，生物利用度低，必须空腹服药。BPs主要经肾排泄，在骨组织中半衰期较长，可以嵌入骨骼中持续很长一段时间，在人体内可滞留数年之久[17]。

1.2 地舒单抗

核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体/骨保护素（RANK/RANKL/OPG）信号通路是调节破骨细胞分化、活化及功能的关键信号通路[18]，OPG是一种可以保护骨骼免受破骨细胞对骨质溶解的物质，RANKL主要由成骨细胞和骨基质细胞分泌，是RANK的配体，通过与破骨细胞上的受体RANK结合，促进破骨细胞前体细胞分化成熟。地舒单抗是一种靶向RANKL的单克隆抗体，其与RANKL结合，阻止激活破骨细胞表面的受体RANK，抑制破骨细胞的形成及存活，从而降低骨吸收，发挥抗骨转移作用[19]。由于RANK还表达于乳腺癌、前列腺癌等肿瘤细胞上，地舒单抗可以与肿瘤细胞上的RANK受体结合，抑制肿瘤的发生与转移，具有直接杀伤肿瘤细胞的作用[20]。此外，地舒单抗与抗肿瘤免疫治疗具有协同作用[21]。

针对不同的适应证，地舒单抗用量有所差异，用于骨质疏松症的推荐剂量为60 mg，每6个月皮下注射一次；用于骨巨细胞瘤或肿瘤所致高钙血症推荐剂量为120 mg，每4周一次，治疗第1个月的第8日和第15日分别额外给予120 mg；用于实体瘤骨转移推荐剂量为120 mg，每4周一次[22]。

2 在实体瘤骨转移中的应用

2.1 乳腺癌骨转移

NCCN 2021.V1版乳腺癌诊疗指南[8]指出，如发生骨转移，患者预期生存期超过3个月，肾功能允许的情况下，应在化疗和激素治疗的基础上加用地舒单抗、唑来膦酸或帕米膦酸。CSCO指南[9]推荐双膦酸盐及地舒单抗均可用于乳腺癌骨转移。一项关于BPs对比安慰剂治疗乳腺癌骨转移的meta分析[23]显示，双膦酸盐降低了14%的SREs发生风险（HR＝0.86，95%CI0.78～0.95，P＝0.003），但未改善患者总生存期（OS）（HR＝1.01，95%CI0.91～1.11，P＝0.85）；其中，唑来膦酸4 mg iv q4 w降低了41%的SREs发生风险（HR＝0.59，95%CI0.43～0.82，P＝0.0018），其次是帕米膦酸90 mg iv q4 w（HR＝0.78，95%CI0.69～0.88，P＝0.0043）、伊班膦酸6 mg iv q4 w（HR＝0.80，95%CI0.67～0.96，P＝0.014）、氯膦酸1600 mg po qd（HR＝0.82，95%CI0.71～0.96，P＝0.011）、伊班膦酸50 mg po qd（HR＝0.86，95%CI0.73～1.02，P＝0.011）、帕米膦酸300 mg po qd（HR＝0.86，95%CI0.70～1.05，P＝0.14）。

与唑来膦酸4 mg iv q4 w相比，地舒单抗120 mg ih q4 w首次SREs发生时间延长了18%（HR＝0.82，95%CI0.71～0.95，P＝0.01，优效），多次SREs风险降低了23%（HR＝0.77，95%CI0.66～0.89，P＝0.001），中重度疼痛的出现延长了3.9个月。在安全性方面，唑来膦酸更易发生肾毒性及急性相反应，地舒单抗更易发生低钙血症[24]。

唑来膦酸4 mg通常每4周给予乳腺癌骨转移患者，而最新荟萃分析表明，唑来膦酸每12周与每4周给药的SREs发生风险相似（HR＝1.05，95%CI0.88～1.25，P＝0.64），但具有减少肌酐升高发生风险的趋势（HR＝0.41，95%CI0.15～1.16，P＝0.09）[25]，结果支持延长乳腺癌骨转移患者唑来膦酸的给药间隔，但该研究没有亚组分析进一步明确唑来膦酸每4周或每12周给药的获益人群。帕米膦酸和地舒单抗用于乳腺癌骨转移延长给药间隔的临床试验仍在进行中（NCT02051218）。2017年ASCO指南[26]更新推荐唑来膦酸用于乳腺癌骨转移的给药频率为每12周或每3～4周，2020年ESMO指南[7]推荐唑来膦酸用于乳腺癌骨转移的剂量为4 mg，每4周给药一次，3～6个月后，给药频率可延长为每12周一次。地舒单抗推荐剂量为120 mg皮下注射，每4周一次。从成本-效益分析看，相对于每3个月唑来膦酸治疗，地舒单抗治疗每避免1个SRE，治疗成本增加162 918～347 655美元，每3个月唑来膦酸的成本效益优于每月地舒单抗[27]。因此，每3个月应用唑来膦酸相对于每月一次应用地舒单抗是更经济的一种选择。

2.2 前列腺癌骨转移

2020年，加拿大安大略癌症治疗中心（CCO）及ASCO发布了前列腺癌骨健康指南[28]，对于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）骨转移患者，建议使用唑来膦酸或地舒单抗预防或延缓SREs。2020年CSCO前列腺癌诊疗指南[29]推荐CRPC骨转移患者使用BPs或地舒单抗预防或推迟SREs。研究表明帕米膦酸二钠用于CRPC骨转移患者，并没有降低SREs发生率[30]。对于初治或激素治疗有效的CRPC骨转移患者，口服氯膦酸二钠2080 mg·d－1，共计3年，中位随访59个月，结果显示氯膦酸二钠较安慰剂具有延长无症状性骨病灶进展时间（HR＝0.79，95%CI0.61～1.02，P＝0.066）和OS（HR＝0.80，95%CI0.62～1.03，P＝0.082）的趋势，但也常因胃肠道不良反应及乳酸脱氢酶升高而调整剂量[31]。随着中位随访时间的延长，OS优势具有统计学意义（HR＝0.77，95%CI0.60～0.98，P＝0.032）[32]。临床研究[33]显示，唑来膦酸用于去势敏感性前列腺癌（CSPC）骨转移并不能降低SRE发生风险，目前没有证据支持骨靶向药物用于CSPC骨转移患者的防治。一项临床研究[34]对比了唑来膦酸与地舒单抗预防CRPC骨转移患者发生SREs的作用，该研究纳入1904名CRPC骨转移患者，结果显示地舒单抗相较于唑来膦酸推迟了首次SREs的发生时间（20.7个月vs17.1个月，P＝0.008），但均未改善患者OS。虽然地舒单抗相较于唑来膦酸延缓SREs发生更有优势，但唑来膦酸是一种更具成本-效益的选择[35]。对于CRPC骨转移患者，唑来膦酸和地舒单抗延长给药间隔的现有证据不足，相关临床研究正在进行中（NCT02721433，NCT02051218）。

2.3 其他实体瘤骨转移

双膦酸盐用于除乳腺癌、前列腺癌之外的实体瘤骨转移的治疗多见于唑来膦酸的研究报道。临床研究[36]发现，相较于安慰剂，唑来膦酸能推迟非小细胞肺癌骨转移患者SREs首次发生时间（236 dvs155 d，P＝0.009），降低31%的SREs发生风险（HR＝0.69，P＝0.003）。一项对比唑来膦酸和地舒单抗疗效的研究[37]，纳入1776名实体瘤骨转移患者（排除乳腺癌和前列腺癌），其中肺癌患者811名，研究结果表明地舒单抗疗效不劣于唑来膦酸，可延长首次SREs发生时间的趋势（20.6个月vs16.3个月，P＝0.06），降低SREs发生风险（HR＝0.84，95%CI0.71～0.98，P＝0.007，非劣效性），两组患者OS相似。在肺癌骨转移亚组中，地舒单抗较唑来膦酸延长1.2个月OS，降低20%死亡风险。非小细胞肺癌骨转移患者使用地舒单抗中位OS较唑来膦酸延长1.5个月，死亡风险降低1.5个月[38]。

基于唑来膦酸的相关研究结果，肺癌[39]、肾癌[40]、结直肠癌[41]骨转移等专家共识推荐第一代、第二代、第三代BPs均可用于预防或延缓SREs。由于作用强度的差异，第一、二代BPs推荐给药剂量较大，如氯膦酸盐片剂口服1600 mg·d－1，帕米膦酸盐90 mg，每3～4周静脉给药一次；第三代BPs只需较小剂量即可发挥作用，如唑来膦酸4 mg，每3～4周静脉给药一次。

2.4 用药时间及停药指征

指南推荐一旦确诊骨转移则立刻开始使用双膦酸盐或地舒单抗，延缓或预防SREs发生，直至患者情况恶化[7]。但对于治疗的最佳维持时间缺少明确的标准，仅建议治疗满2年后可停用唑来膦酸，或减少输注频率（如每12周一次），适用于骨转移不具有侵袭性，且通过系统抗肿瘤治疗获得良好控制的患者[7]。对骨转移进展的肿瘤患者，则推荐持续治疗。

2.5 不良反应及注意事项

双膦酸盐和地舒单抗耐受性良好，常见的不良包括急性相反应、肾毒性、低钙血症及颌骨坏死（ONJ）。地舒单抗更易发生低钙血症（9.6%vs5.0%），唑来膦酸更易发生急性相反应（20.2%vs8.7%）及肾毒性（11.8%vs9.2%），地舒单抗与唑来膦酸下颌骨坏死发生率相似（1.8%vs1.3%）[42]。

双膦酸盐主要经肾脏排泄，地舒单抗通过非特异性网状内皮系统代谢。使用骨靶向药物前后应监测患者肾功能和电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、血清镁等指标。当肌酐清除率在30～60 mL·min－1，唑来膦酸需要调整剂量，肌酐清除率＜30 mL·min－1时，不建议使用唑来膦酸，推荐使用地舒单抗。使用骨靶向药物期间要注意钙和维生素D的补充，建议骨转移癌症患者摄入钙1000～1200 mg·d－1和维生素D 800～1200 IU·d－1[7]。2020年8月，英国警告60 mg地舒单抗停用或延迟治疗后有可能导致多发性椎体骨折风险。因此，如果停用地舒单抗超过6个月，建议使用BPs（如唑来膦酸）抑制反弹性骨溶解。

拔牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ发生的危险因素，虽然颌骨坏死发生比较少见，但仍推荐常规进行牙护理，保持口腔卫生。一旦开始骨靶向药物治疗，应尽量避免侵入性口腔操作，如果必须进行牙科手术，术后应暂停骨靶向药物2个月后再重新使用[43]。

3 小结和展望

综上所述，骨靶向药物BPs和地舒单抗用于实体瘤骨转移可减少或延缓SREs的发生。国内外肿瘤相关诊疗指南均推荐BPs和地舒单抗用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤骨转移SREs的防治，唑来膦酸是适应证最广、临床疗效最强的BPs。关于骨靶向药物的选择，应综合考虑临床疗效、安全性、使用便利性及药物经济学等。与BPs相比，地舒单抗显著推迟了乳腺癌及前列腺癌骨转移患者SREs的发生（P＜0.05），对于其他实体瘤骨转移，地舒单抗疗效不劣于唑来膦酸，有延缓SREs发生的趋势。BPs更易发生急性相反应及肾毒性，地舒单抗更易发生低钙血症，其余不良反应相当。现有证据支持唑来膦酸可延长至每12周给药一次，但其余BPs和地舒单抗延长给药间隔的证据不足。唑来膦酸较地舒单抗更具有成本效益，且各种BPs已进入2020版国家医保目录。现有研究报道骨靶向药物用药持续时间多见于2年以内，随着治疗时间的延长，ONJ的发生率增加，是否需要延长使用时间依据患者安全性和临床获益情况而定，最佳持续治疗时间仍需更多临床研究进行论证。