非区域淋巴结转移与胸段局部晚期食管鳞癌同步放化疗预后的关系

管云峰 张海兵

食管癌是我国高发的恶性肿瘤之一，占世界总发病数的53.7%[1]。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）食管癌分期系统是指导临床治疗和预测预后的重要工具。第6版AJCC食管癌分期系统曾定义：对于胸段食管癌，颈部及腹腔淋巴结转移属非区域淋巴结转移，并根据原发灶的位置不同归为M1a或M1b[2]。然而，从第7版AJCC食管癌分期系统开始取消了非区域淋巴结的概念，删去了M1a及M1b分期。第8版分期中，食管癌淋巴结转移不论位置，分期仅取决于淋巴结转移的数目[3]。不管是第7版还是第8版AJCC食管癌分期系统，依据的数据来源均是接受手术治疗的食管癌患者。第8版分期系统是否适用于接受根治性同步放化疗（curative concurrent chemoradiotherapy,CCRT）的局部晚期食管癌患者，目前还未有定论。笔者回顾性分析139例食管癌患者的病历及随访资料，旨在探讨非区域淋巴结转移与胸段局部晚期食管鳞癌根治性同步放化疗预后的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2013年1月至2018年12月湖州市中心医院接受CCRT的139例胸段食管鳞癌患者的病历及随访资料。cTNM分期参照第8版AJCC食管癌分期系统，并参考第6版AJCC食管癌分期系统定义颈部及腹腔淋巴结转移为非区域淋巴结转移。纳入标准：（1）有组织学及影像学检查证实为胸段局部晚期食管鳞癌；（2）患者为初治，放化疗前未行其他抗肿瘤治疗，如放化疗、靶向治疗、免疫治疗、手术等；（3）东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）评分 0～2 分；（4）完成 CCRT；（5）无严重的并发症及合并症；（6）所需的病历资料完整。排除标准：（1）同时患有其他肿瘤；（2）非肿瘤因素死亡；（3）放化疗后行外科手术治疗；（4）随访资料不全。根据淋巴结转移情况将有非区域淋巴结转移患者33例作为观察组，无非区域淋巴结转移患者106例作为对照组。两组患者除cTNM分期及原发肿瘤位置的差异有统计学意义外，其余一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。为减小偏差，采用倾向性评分匹配法对两组患者进行1∶1匹配，匹配后两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。本研究经本院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者一般临床资料的比较[例（%）]

表2 倾向性评分匹配后两组患者一般临床资料比较[例（%）]

1.2 方法 所有患者经病理检查确诊后均行CCRT。放疗采用6 MV X线，调强放疗（intensity modulated radiation therapy,IMRT）技术常规分割照射，2 Gy/次，5次/周，总剂量55～60 Gy。大体肿瘤靶体积（gross tumor volume,GTV）：包括原发肿瘤及转移淋巴结。临床靶体积（clinical target volume,CTV）：定义为原发肿瘤 前后、左右方向均外放5 mm，上下方向各外放30 mm，转移淋巴结各方向均外放5 mm。计划靶区（planning target volume,PTV）：在CTV各方向外放5 mm。化疗方案：使用铂类为基础的同步化疗方案124例，使用紫杉醇类、卡培他滨、替吉奥同步化疗方案15例。

1.3 疗效评价及随访 近期疗效评价：所有患者在CCRT结束1个月后行增强CT扫描、食管造影、内镜或PET-CT等检查，采用RECIST 1.1疗效评价标准对肿瘤进行疗效评估：完全缓解指所有目标病灶完全消失，所有病理淋巴结需缩至正常大小（短径＜1 cm）；部分缓解指所有可测量目标病灶的直径总和缩小≥30%；疾病进展指所有可测量目标病灶的直径之和增加≥20%或出现任何一个新病灶；疾病稳定指既未达到部分缓解也未达到疾病进展者。

通过门诊、住院定期复查和电话随访等形式对所有患者进行随访。同步放化疗结束后2年内每3个月复查1次，3～5年每6个月复查1次，5年后每12个月复查1次。复查内容包括：病史及体格检查、增强CT扫描、内镜、上消化道造影、超声检查等。所有患者随访至2020年10月31日，随访终点为死亡或末次随访。

1.4 观察指标 近期疗效评价指标为患者的总缓解率（overall response rate,ORR），ORR=（部分缓解例数+完全缓解例数）/总例数。生存分析观察指标包括：总生存期（overall survival,OS）为开始治疗时间至死亡或末次随访时间，无进展生存期（progression-free survival,PFS）为开始治疗时间至肿瘤进展或死亡时间。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。两组间计数资料比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间生存曲线的比较采用log-rank检验。预后影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者ORR的比较 观察组19例达部分或完全缓解，ORR为57.5%；对照组中81例达部分或完全缓解，ORR为76.4%，组间ORR比较差异有统计学意义（χ2=4.425，P＜0.05）。

2.2 生存分析 随访时间为3.1～72.3个月，中位随访时间17.4个月。观察组和对照组的中位PFS分别为7.3个月和13.0个月，中位OS分别为12.1个月和19.6个月，观察组PFS和OS均短于对照组（均P＜0.05），见图1、2。倾向性评分匹配后再进行生存分析，观察组和对照组中位PFS分别为7.3个月和12.4个月，中位OS分别为12.1个月和19.8个月，观察组仍均短于对照组（均 P＜0.05），见图 3、4。

图1 两组患者无进展生存期（PFS）曲线比较

图2 两组患者总生存期（OS）曲线比较

图3 匹配后两组患者无进展生存期（PFS）曲线比较

图4 匹配后两组患者总生存期（OS）曲线比较

2.3 预后影响因素分析 对139例患者行影响预后因素分析，结果显示cTNM分期和非区域淋巴结转移是影响PFS及OS的独立危险因素。见表3、4。

表3 影响预后的单因素分析结果

3 讨论

食管癌是临床常见的恶性肿瘤，2015年中国食管癌发病率为17.87/10万,居全部恶性肿瘤发病第6位；死亡率为13.68/10万，居全部恶性肿瘤死亡第4位[4]。我国食管癌病理类型以鳞癌为主[5]，因早期食管癌临床表现不典型，约80%患者在确诊时已为局部晚期或伴远处转移，失去手术机会[6]。目前CCRT是局部晚期食管癌的标准治疗方法之一[7]，但患者总体预后不佳，中位生存时间仅12.5个月[8]。

表4 影响预后的多因素分析结果

食管癌淋巴结转移具有上下双向性和跳跃性的特点[9]。除食管周围的淋巴管引流外，其全程黏膜下还有丰富淋巴交通网，呈纵向及横向分布，纵向的淋巴管数量远多于横向的淋巴管数量，所以胸段食管癌可较早发生颈部及腹腔淋巴结转移，甚至先于胸内淋巴结转移出现[10-11]。第6版AJCC食管癌分期系统曾针对胸段食管癌具体地阐述过非区域淋巴结这一概念，但从第7版AJCC食管癌分期系统开始便删除了这一概念，N分期仅取决于淋巴结转移数目而不论其位置[12]。这种分期方法一直续用到第8版AJCC食管癌分期系统中，并无太大改动[13]。已有多项研究证实，可切除的非区域淋巴结转移对患者预后并无影响，淋巴结转移的数目才是影响预后的独立危险因素[14-16]。然而，这些基于手术治疗患者的生存数据得出的结论[17]，或许并不适用于接受CCRT的局部晚期食管癌患者。

关于非区域淋巴结转移与食管癌同步放化疗预后的关系，已有部分研究。有学者认为食管癌患者接受CCRT，伴非区域淋巴结转移者治疗后肿瘤完全缓解率降低，且是影响预后的危险因素[18-19]。然而也有研究表明，非区域淋巴结转移并不影响新辅助同步放化疗后接受根治性手术治疗食管癌患者的预后[20]。本文研究对象与之前的研究有所不同，只纳入接受CCRT无法手术的胸段局部晚期食管鳞癌患者。结果显示，伴非区域淋巴结转移者ORR较非区域淋巴结阴性者低，PFS及OS表现得更差，并且非区域淋巴结转移是影响预后的独立危险因素。

本研究显示伴非区域淋巴结转移的胸段局部晚期食管鳞癌患者对CCRT敏感性差且预后不佳。但到现在为止，仍未有任何前瞻性研究来探索这类患者的最佳治疗方案。选择何种治疗方式才能最大改善这类患者的预后，目前没有答案。

综上所述，非区域淋巴结转移是影响接受CCRT胸段局部晚期食管鳞癌患者预后的重要因素。何种治疗策略才能更好改善这类患者的预后，需要更进一步探究。