缺乏病史的儿童溴敌隆中毒1例分析并文献复习

吴泽霖 卫凤桂

广州医科大学附属第一医院儿科，广东广州 510120

以溴敌隆为代表的第二代长效抗凝血灭鼠药为目前国内外市面上主要杀鼠药。人对二代香豆素类灭鼠药中毒后起病隐匿，时有误诊、漏诊。其中毒途径主要是竞争性抑制维生素K 的代谢，阻碍肝脏合成维生素K 相关的凝血酶原及凝血因子（F）Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，引起凝血功能障碍[1]。溴敌隆中毒以凝血功能障碍、表现多样的出血症状为主要临床表现，由于中毒潜伏期长，发病隐匿，以及一些中毒者临床表现不典型，容易误诊漏诊[2-3]。尤其儿童中毒者，因缺乏病史，常常未能明确毒物接触史，漏诊或者误诊率更高。本文报道因缺乏中毒病史，以“凝血功能障碍查因”辗转多家医院1月余的儿童溴敌隆中毒1 例的诊治过程，并进行文献复习，以期引起临床重视，减少漏诊误诊。

1 病例资料

患儿，男，1 岁10月，因“反复皮肤瘀斑、鼻衄1月余”于2019年11月3日收入广州医科大学附属第一医院。患儿家属否认毒蛇咬伤、鼠药等有毒物品接触史。患儿1月余前无明显诱因出现皮肤瘀斑，于四肢关节处明显，最大瘀斑约2 cm×3 cm，伴反复鼻衄，需止血海绵填塞止血。无发热，无咳嗽、气促，无呕吐、腹痛，无咯血、呕血，无肉眼血尿、血便，无关节肿痛，无昏迷、抽搐。1月余前初次发病时凝血功能：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）为200 s、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）为121.3 s、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）为3.32 g/L、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为6.50、D-二聚体（D-dimer）为163 μg/L。发病后曾先后辗转多家医院，均考虑“凝血功能障碍查因：血友病待排”住院治疗。多次住院期间均有间断输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀及静脉输注维生素K1 治疗，出血症状有缓解、凝血功能有改善。但1月余来皮肤瘀斑、鼻衄反复。今次为再次发病入住广州医科大学附属第一医院儿科。平素体健，否认既往出血及关节肿痛史。喂养合理，适时添加辅食。无反复腹泻及长期应用抗生素。否认家族遗传性疾病史。入院查体：生命体征稳定，神志清醒。全身皮肤广泛分布大小约1 cm×1 cm 瘀斑。右手肘部静脉抽血处及左手背静脉留置针处出现渗血。浅表淋巴结未及肿大。鼻腔见陈旧性血痂。牙周牙龈充血，右下牙龈处见少量渗血。心肺无异常体征。腹平软，肝脾肋下未触及。四肢关节无肿胀，活动自如。神经系统无异常体征。入院部分辅助检查：血常规示白细胞（white blood cell，WBC）为12.7×109/L、血红蛋白（hemoglobin，Hb）为83 g/L、血小板（platelet，Plt）为375×109/L； 凝血功能示PT 为101 s、APTT 为180 s、Fib 为4.02 g/L、INR 为4.0、D-dimer 为2985 μg/L；肝功能正常；头颅CT：蛛网膜下腔出血。入院后给予输注新鲜冰冻血浆，第2 天复查凝血功能：PT 为89.0 s、APTT 为88.1 s、Fib 为4.5 g/L、INR 为3.57、D-dimer为3011 μg/L。临床出血症状减轻，APTT 有改善，但PT改善不明显。随后凝血因子活性检查结果回报：FⅡ为2.1%（参考范围79%～131%），FⅦ为0.1%（参考范围50%～129%），FⅨ为0.4%（参考范围65%～150%），FⅩ为1.5%（参考范围77%～131%），FⅤ、FⅧ、FⅪ、FⅫ正常。维生素K 相关FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性均明显降低。血友病基因检测：FⅧ内含子22 倒位基因正常； 凝血因子Ⅷ内含子1 倒位基因正常；FⅧ外显子基因分析正常。

总结该病例特点：①男性幼儿，起病急，病程迁延；②以出血、凝血功能异常为表现，以PT 及APPT异常为主，Fib 正常；③血常规及肝功能正常；④既往体健，无长期腹泻或长期应用抗生素；⑤家族中无类似患者；⑥输注新鲜冰冻血浆及间断使用维生素K1治疗病情曾有好转。结合辅助检查，初步诊断考虑为获得性维生素K 依赖性凝血因子缺乏。患儿无反复腹泻，无长期使用抗生素，喂养合理，不支持维生素K不足所致出血症。多次追问病史，家属均否认灭鼠药接触史。但考虑患儿居住地为城乡结合部，不能完全排除灭鼠药中毒，即送血液标本完善鼠药检查。结果回报：高效液相色谱质谱法检出血中溴敌隆成分。患儿诊断溴敌隆中毒明确，遂规律应用维生素K1（成都倍特药业有限公司，生产批号201006）10 mg，每日2 次治疗。入院第7 天复查凝血功能基本恢复正常，出血症状消失。患儿出院后持续应用维生素K1（20 mg/d）治疗3 个月后复查凝血功能均正常，全身无出血表现。患者治疗过程中各项凝血指标变化情况见表1。

表1 患儿治疗前后凝血指标的变化

2 讨论及文献复习

第二代香豆素类灭鼠药，为长效抗凝血剂，主要靠破坏凝血机制灭鼠，起效缓慢，毒力具有选择性，有特效解毒剂。因而以溴敌隆为代表的第二代香豆素抗凝血灭鼠药已成为目前应用最广的灭鼠药[4]。目前市场上溴敌隆主要为染成红色、绿色、蓝色的米粒为基础的固体制剂，颜色鲜艳，在增强了鼠类注意的同时也增加了儿童误服的概率[4-5]。

溴敌隆等香豆素类灭鼠药的毒性机制主要是干扰活性维生素K 的代谢，其作用靶点是抑制环氧化物还原酶，导致凝血酶原及凝血因子谷氨酸不能正常羧基化，阻碍维生素K 相关的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的合成。人中毒后，虽然溴敌隆对已有的凝血因子功能无作用，但随着凝血因子地逐步消耗、水平下降，后续的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ形成受阻，最终导致凝血功能异常，临床上出现出血症状[1，6-7]。再者，溴敌隆的代谢产物苄叉丙酮可以直接损伤毛细血管壁，使血管壁通透性和脆性增加，抗张力减低，容易广泛破裂出血[7]。本例患儿D-dimer 偏高，提示存在高凝状态。这可能与溴敌隆毒性也可导致蛋白C 和蛋白S 水平下降，以及导致血管内皮的损伤有关。因此，中毒者可有出血合并深部血栓形成[6，8]。

溴敌隆代谢半衰期最长可达24 d，而且由于多环烃侧链的结构具有更高脂溶性，以及更容易在肝脏蓄积的特点，因此其毒性持续时间长。临床上，一般需要体内维生素K 依赖性凝血因子恢复到一定水平后，溴敌隆带来的抗凝血毒性导致的出血表现才会逐步消失[9]。诊断未明确时，单纯短时间使用维生素K1，皮肤瘀斑、鼻衄等出血症状可获得暂时缓解，但也增加了误诊漏诊率，本例就是典型例子。体内凝血因子消耗的半衰期短且血浆中其活性浓度低，因此溴敌隆中毒者需要持续维生素K1 治疗才可取得明显效果。依赖维生素K 的凝血酶从合成和恢复到有效浓度需要一个过程，加之生理状态下地不断消耗，溴敌隆中毒患者在治疗过程中可有凝血酶原时间波动的现象。因此临床上，溴敌隆中毒治疗周期长。本例患儿病情迁延，确诊前维生素K1 为短期、间断使用，未持续使用、足疗程治疗，因此病情反复，符合上述特点。

如上所述，溴敌隆代谢半衰期长，脂溶性高，易向肝脏蓄积的特点更明显。由此可知溴敌隆中毒后毒性效应时间长，有文献报道其毒性最长可达13 个月[10]。由中毒机制可知，溴敌隆有特效解毒药维生素K1，疗程也要尽量长一些，至少60 d 至6 个月[1]。治疗过程中凝血指标仍有异常或停药后反弹，则需要考虑增加维生素K1 剂量或延长治疗时间。充分告知患者出院后维持维生素K1 的治疗非常重要，定期随诊。根据复查结果决定复诊时间和疗程，停用维生素K1 后要随访一段时间，复查凝血功能无波动，才可完全停药。本例患儿使用维生素K1 持续治疗长达3 个月，复查凝血功能均恢复正常；停治疗1 个月后复查凝血指标仍正常，提示维生素K1 的疗程已足。

溴敌隆中毒患者，大多预后良好，但如果发生严重颅内出血，不及时抢救可导致死亡[11-12]。所以早诊断、早应用维生素K1 治疗非常重要。本文患儿从发病到确诊，历经56 d，虽然辗转多家医院，但期间均有输注新鲜冰冻血浆补充凝血因子，以及短期使用维生素K1 治疗。入住广州医科大学附属第一医院儿科后及时完善了头颅CT，提示蛛网膜下腔出血，没有严重脑实质出血。这可能是该患儿预后好的原因。

溴敌隆等第二代抗凝血杀鼠剂中毒，仍存在漏诊误诊现象[3、6、13]，尤其是缺乏中毒病史的儿童。儿童中毒者经常无法明确灭鼠药接触史，思维局限则容易漏诊；发病年龄小，症状广泛而缺乏特异性，临床思维上容易先入为主，惯性思维导致误诊。溴敌隆为代表的第二代抗凝血灭鼠剂中毒后，虽然临床表现常不典型，但仍具有如下一些特点[6、13-15]：（1）出血常涉及多个器官或部位；（2）早期凝血功能以PT 延长为主；（3）输注维生素K1 治疗后凝血功能可明显改善。本文病例符合上述特点。我们从异常的凝血功能找出诊断线索：主要是PT 延长、维生素K 相关凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性明显减低，结合病程期间间断维生素K1 治疗有效，分析出是获得性维生素K 依赖性凝血因子缺乏。在患儿家属多次否认灭鼠药接触史的情况下，没有形成惯性思维导致漏诊误诊。

综上所述，对于不明原因出血、凝血功能异常的儿童，由于儿童容易遗漏病史、或者隐瞒病史，即使患儿或家属否认毒药接触史，也要考虑到杀鼠药中毒的可能，最好常规完善血液灭鼠药检查。