生长激素促分泌素的临床研究进展

孟广鹏 李四军 马浩宇 徐 苗 刘 爽 高 剑 付晓平 张 兰

1.成都诺和晟泰生物科技有限公司，四川成都 610000；2.成都医学院药学院，四川成都 610500

生长激素促分泌素（growth hormone secretagogue，GHS）是目前已经开发出来可以促进生长激素（growth hormone，GH）释放的化合物的总称。GHS 包括促生长激素分泌激素受体（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）的激动剂，以及生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）受体的激动剂。目前，研究人员已经开发了几种GHS，目的是治疗或诊断生长发育迟缓、胃肠功能障碍和身体成分指征改变，同时也开展了广泛的研究以识别鉴定GHSR和GHRH 的结构。近年来，研究人员在GHS 领域的研究已取得了一些成果，其中一些高活性的分子已进入了临床试验[1-2]。本文综述了GHS 的研究历史和药理研究进展，并在文中详细讨论公开披露的全球统一的临床试验进展。

1 背景资料

胃饥饿素（ghrelin）是一种含有28 个氨基酸残基的多肽，主要在胃中合成。1999年，日本科学家Kojima 首先利用免疫组学的方法从大鼠胃内分离纯化得到了ghrelin，它是目前为止发现的唯一的GHSR 的天然配体[1]。序列N 端第3 位丝氨酸辛酰基化的ghrelin是GHSR 内源性配体的主要活性形式。ghrelin 的受体GHSR 为G 蛋白偶联受体，其具有两种亚型：1α 型和1β 型。目前研究认为ghrelin 主要与GHSR-1α 型受体结合后，激活与之连接的Gq 蛋白，进一步激活磷脂酶C 信号传导途径，导致磷脂酸肌醇和蛋白激酶C 的激活，从而介导大多数生物学活性。ghrelin 通过与GHSR-1α 结合，发挥多种生理和药理学作用，主要具有调节GH 分泌、促进摄食、调节能量代谢、抑制癌细胞、改善心血管功能、抑制细胞凋亡等[1-2]。

然而，在ghrelin 发现之前，Bowers 等[2]以蛋氨酸-亮氨酸脑啡肽结构为基础，设计并合成了一类包含5～7 个氨基酸残基的短肽，因其具有刺激GH 释放的功能，故被命名为生长激素释放肽（growth hormone releasing peptide，GHRP）。首先，研究人员合成了在体内外都具有较强专一性和促进GH 释放活性的GHRP，称为GHRP-6，但其与靶点结合强度较弱，后又陆续优化并合成得到了GHRP-2、GHRP-1、Hexarelin 及非肽类生长激素促分泌素等[2-3]。GHRP 能特异性地诱导GH 的合成与分泌，还能刺激食欲、促进生长、增强免疫水平等。由于GHRP 具有合成方便、造价低廉、给药方式多样等优势，这使其具有明显的药物发展前景。关于ghrelin 及GHRP 分子的研究进展是反向药理学的一个典型实例，即首先发现了GHS，然后才鉴定了GHSR 及其内源性配体ghrelin[1，4]。目前，GHS 结构主要是GHRP 类多肽和GHRH 类似物两大类。

2 药理和临床研究进展

本文在下面的段落中描述了GHS 的药理学实验结果，主要分为三个临床适应症，即生长发育迟缓、胃肠功能障碍和身体成分指征改变[5]。图1、2、3 分别描述了生长发育迟缓相关、胃肠功能障碍相关及身体成分指征改变相关的不同GHS 的化学结构。表1概述了GHS 的分子式、分子量、研发公司、药代/药效学参数。

表1 GHS 的基本信息

图1 生长发育迟缓相关的GHS 结构

图2 胃肠功能障碍相关的GHS 结构

目前全球范围内，评估GHS 在诊断和/或治疗生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）方面的安全性和有效性已经进行并完成了几项临床试验，大多数结果尚未公开披露，这可能是由于安全问题或长期治疗缺乏疗效，也可能是意外的副作用所致[5]。主要临床试验结果和每个GHS 的现状见表2 和表3。

表2 GHS 的全球临床试验统计

表3 GHS 的上市许可和临床适应证

2.1 生长发育迟缓

2.1.1 舍莫瑞林 舍莫瑞林，英文名称Sermorelin，是人工合成的由29 个氨基酸组成的GHS，为内源性GHRH 的氨基末端片段，具有GHRH 的完全功能活性。

舍莫瑞林最初被开发为GHD 的诊断药物[6]，这是因为它可以迅速增加健康儿童的GH 释放，但在GHD儿童中却无法增加GH 的释放[7]。在上市后，GHD 儿童使用舍莫瑞林治疗6 个月后，GH 释放和生长速度出现显著增加，治疗36 个月后效果依然良好[8-9]。基于这些发现，舍莫瑞林在1997年被FDA 批准用于治疗儿童GHD[8]。此后，舍莫瑞林还在其他临床适应症中进行了试验，如老年肌少症、HIV 感染患者脂肪营养不良和老年人认知障碍[9]。然而，由于供应舍莫瑞林原料药的生产商在工业生产过程中存在困难，其在2008年已停产[6-9]。

2.1.2 艾沙瑞林 艾沙瑞林，英文名称Examorelin，是一种由GHRP-6 衍生而来的六肽，具有G 蛋白偶联受体或其亚型结合促进GH 释放活性。艾沙瑞林在体外和体内以剂量依赖性的方式增加GH 的分泌[10-11]。在健康成人男性中，静脉注射艾沙瑞林可增加血浆中GH 值，半衰期约为55 min[12]。艾沙瑞林具有较好的耐受性，在几周到几个月区间经历了可逆的50%～75%的疗效降低[13]。另外，Suckling[14]的研究还报道了艾沙瑞林具有潜在心脏保护作用。

艾沙瑞林治疗GHD 和充血性心力衰竭已进入临床Ⅱ期，但结果尚未公布[10]。由于战略原因，Mediolanum Farmaceutici 公司于2005年已停止生产艾沙瑞林[10-12]。

2.1.3 他莫瑞林 他莫瑞林，英文名称Tabimorelin，是由Novo Nordisk 公司从伊帕瑞林（Ipamorelin）衍生而来的，研发代号为NN703[15]。他莫瑞林可增加GH 的释放，增加IGF-1 和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）的产生[16-18]。

在临床Ⅱ期试验中，他莫瑞林未能显示出对成人GHD 患者GH 释放的有益影响。此外，他莫瑞林被报道抑制CYP3A4 活性，这可能导致意想不到的副作用[19]。

2.1.4 普拉莫瑞林 普拉莫瑞林，英文名称Pralmorelin，又称GHRP-2，是一种口服高活性、短效的合成短肽，最初由德国Polygen 公司和美国杜兰大学开发，然后由Kaken 制药公司收购。在大鼠中对样品中普拉莫瑞林的浓度进行测定，其血药浓度以双指数的方式迅速下降[20]。

单独普拉莫瑞林给药后，血浆GH 水平在健康受试者中高于15 μg/L，而在严重GHD 患者中低于15 μg/L，这使普拉莫瑞林在2004年被日本批准用于GHD 的诊断[21]。虽然普拉莫瑞林达到了临床Ⅱ期的试验终点，但进一步的试验已经停止。这大概是因为普拉莫瑞林未能充分提高GHD 患者的血浆GH 水平[20]。

2.1.5 马昔瑞林 马昔瑞林，英文名称Macimorelin，由加拿大Aeterna Zentaris 公司开发，2017年12月20日经FDA 批准上市（商品名Macrilen®），用于GHD 成人患者的诊断[22]。该分子结构是通过将艾沙瑞林的序列缩短，进一步优化得到的三肽。与传统测试方法相比，口服马西瑞林进行成人GHD 的GH 刺激试验更加方便有效[23]。

在临床Ⅰ期实验中，马昔瑞林能够以剂量依赖性的方式增加血清中GH 水平，在口服或十二指肠内给药后约120 min，GH 水平仍然很高[23]。一项Ⅲ期临床试验表明，与GHRH 和精氨酸试验相比，口服马昔瑞林对成人GHD 的诊断具有82%的敏感性，而在最佳GH 分界点2.7 ng/mL 时，具有92%的敏感性[24]。2017年3月，马昔瑞林由FDA 和欧洲药品管理局批准上市，用于诊断成人GHD。此外，马昔瑞林目前正在进行治疗癌症恶病质的临床Ⅱ期试验（NCT01614990）[22]。

2.2 胃肠适应症

ghrelin 通过迷走神经和盆腔神经对胃肠运动有促进作用[25]。由于ghrelin 的药理活性受到其较短半衰期的限制，因此研究人员开发了具有更好药代动力学性质的GHS。GHS 能够有效地刺激动物和人类排便，改善肠道功能受损[26-29]。

2.2.1 伊帕瑞林 伊帕瑞林，英文名称Ipamorelin，是一种源自GHRP-1 的五肽，由Helsinn Therapeutics 公司开发用于治疗POI[26]。在大鼠POI 模型中，重复静脉注射伊帕瑞林与显著增加的粪便量、食物摄入量和体重增长有关[27]。

目前，伊帕瑞林已进入临床Ⅱ期试验。在接受肠切除术的患者中，与安慰剂相比，伊帕瑞林没有缩短第一餐摄入的时间[28]。后续的试验中，伊帕瑞林没有显示出和安慰剂在可测量的结肠功能指标上有任何显著性差异[28]。由于在关键和次要疗效分析中，伊帕瑞林和安慰剂之间没有显著性差异，其进一步开发已经终止[28]。

2.2.2 尤利瑞林 尤利瑞林，英文名称Ulimorelin，是Tranzyme Pharmaceutical 公司开发的一种小分子GHS，其清除率低，分配体积小，半衰期长达10～20 h[29]。在一项评估尤利瑞林在糖尿病胃轻瘫患者中的安全性和有效性的临床试验中，其表现出显著增加的通便副作用，这一结果使尤利瑞林对消化道功能受损如POI和慢性便秘等具有治疗潜力[30]。

在糖尿病胃轻瘫患者中，尤利瑞林改善了胃肠道症状，如呕吐和食欲缺乏[30]。而POI 患者服用尤利瑞林后，与服用安慰剂的患者在改善胃肠功能方面并无显著性差异。由于其并不显著的疗效和意外低血压的风险，它在胃肠道适应症的开发已经停止[30]。

2.2.3 瑞莫瑞林 瑞莫瑞林，英文名称Relamorelin，是一种化学合成的五肽，由美国Rhythm Pharmaceuticals公司开发。瑞莫瑞林可与GHSR 结合，亲和力约为ghrelin 的3倍，并且同时增加血浆GH、催乳素和皮质醇水平[31]。此外，在POI 和吗啡诱导的肠梗阻大鼠模型中，瑞莫瑞林明显提高了胃肠动力，是ghrelin 的100 倍[31]。

临床Ⅰ期试验结果表明，与安慰剂相比，瑞莫瑞林大大加速了患者的胃排空[32]。随后，临床Ⅱ期试验结果显示，瑞莫瑞林显著降低了糖尿病胃轻瘫患者的呕吐频率，并且增强胃排空[33]。这些结果使FDA 在2016年批准了用于治疗糖尿病胃轻瘫的瑞莫瑞林的快速通道指定。与此同时，在临床Ⅱ期试验中，瑞莫瑞林显著改善了慢性便秘女性患者的便秘症状，并且加速了结肠转运[33]。遗憾的是，瑞莫瑞林的临床Ⅲ期试验已由于商业原因终止。

2.3 身体成分指征改变

由于GH 和IGF-1 均能增加肌肉生成和增强肌肉力量，减少体内脂肪堆积，GHS 被认为是用于治疗身体成分不健康改变，如HIV 感染患者的脂肪营养不良、老年肌肉减少症、老年虚弱和癌症恶病质等的优秀候选药物[34]。

2.3.1 伊布莫仑 伊布莫仑，英文名称Ibutamoren，是美国默克公司研制的一种低分子量口服活性GHS，半衰期长[35]。伊布莫仑增加了肥胖受试者的瘦体质量，并逆转了健康受试者在分解代谢条件下饮食引起的肌肉浪费[35]。

在一项随机临床试验中，伊布莫仑耐受性良好，增加了健康老年受试者的GH 分泌和瘦体质量，但没有增强肌肉力量[36]。然而，伊布莫仑在一项评估髋部骨折患者的安全性和有效性随机临床试验中与心力衰竭的发生有关，其进一步的开发被终止[36]。

2.3.2 替莫瑞林 替莫瑞林，英文名称Tesamorelin，在氨基酸序列的Tyr1 处添加了反式-3-己烯酰基基团，是一种化学合成的hGHRH 类似物，由加拿大的Theratechnologies 公司开发。在HIV 感染患者的脂肪营养不良的治疗中，GHRH 可能是一个更好的替代GH 的治疗方案[37]。

随机临床试验表明，替莫瑞林显示出对脂肪营养不良的HIV 感染患者身体成分受损的积极改善作用[38]。包括四项临床研究在内的一项Meta 分析还显示，替莫瑞林可减少内脏脂肪和增加瘦体质量，因此，FDA 批准替莫瑞林上市（商品名Egrifta®），并作为减少HIV 感染的脂肪营养不良患者的一线治疗药物[38]。

2.3.3 卡普瑞林 卡普瑞林，英文名称Capromorelin，是由美国辉瑞公司开发的具有较短半衰期的口服活性GHS[39]。一项临床Ⅱ期试验研究了卡普瑞林对健康老年人身体成分和功能表现的影响。与安慰剂相比，在12 个月时，卡普瑞林显著增加了瘦体质量和活动能力。然而，这项研究最终被提前终止，因为FDA 并不将身体衰老过程认定为一种病理状态，卡普瑞林若要上市应提供非常突出的临床数据结果，如在老年人群中的生存效益或在其他临床适应症上较好的使用效果[40]。到目前为止，卡普瑞林只被FDA 批准为一种短期治疗药物（商品名Entyce®），用于厌食症犬的食欲改善[40]。

2.3.4 阿拉莫林 阿拉莫林，英文名称Anamorelin，是一种口服活性小分子GHS，半衰期延长至7 h，由Helsinn Therapeutics 公司开发[41]。阿拉莫林以剂量依赖性的方式增加血浆GH、IGF-1 和IGFBP-3 的水平以及体重，而其他垂体前叶激素或葡萄糖的水平没有显著变化[41]。

两个双盲临床Ⅲ期试验（ROMANA 1：NCT01387 269；ROMANA 2：NCT01387282）评估了无法治愈阶段的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 恶病质患者在过去6 个月内体重下降≥5%或体重指数为20 kg/m2时，100 mg 阿拉莫林治疗的安全性和有效性[42]。在这两项研究中，与安慰剂相比，阿拉莫林增加了瘦体重，但没有显著提高握持力量（ROMANA 1：阿拉莫林1.10 kg，安慰剂-0.44 kg，P<0.0001；ROMANA 2：阿拉莫林0.75 kg，安慰剂-0.96 kg，P<0.0001）。随后的延伸研究（ROMANA 3：NCT01395914），从ROMANA 1 和ROMANA 2 招收513 例NSCLC 患者进组，再次进行评估[43]。此研究结果提示，阿拉莫林与增加体重有关，而对肌肉力量无影响。阿拉莫林在日本登记NSCLC 所致恶病质患者的临床试验中显示了类似的结果（JapicCTI-111415）[44]。这几项临床研究[42-44]均表明，阿拉莫林只增加了瘦体重，并没有增强肌肉力量。

2021年1月，阿拉莫林在日本得到上市许可（商品名Adlumiz®），用于NSCLC、胃癌、胰腺癌或大肠癌患者的恶病质的治疗[41]。

3 小结

GHS 在临床上主要用于治疗生长发育迟缓、胃肠功能障碍和身体成分指征改变。虽然在生长发育迟缓和胃肠功能障碍领域，GHS 未能在一些临床试验中表现出令人满意的结果，但普拉莫瑞林除外，它已在日本被批准作为成人和儿童GHD 的诊断药物。另一方面，GHS 在改善身体成分指征方面是一类非常有前途的候选治疗药物。其中，替莫瑞林已被FDA 批准用于治疗HIV 感染患者的脂肪营养不良。阿拉莫林在日本被批准用于NSCLC、胃癌、胰腺癌或大肠癌患者的恶病质的治疗，这项批准可以为癌症恶病质患者提供一种有希望的新治疗选择，而以前没有其他批准的治疗方法，这是朝着改善所有癌症恶病质患者的生活质量迈出的重要里程碑。此外，其他更高的医学上未满足的适应症治疗需求，应在临床试验中得到进一步研究。