中医治疗肝豆状核变性用药规律数据挖掘研究

2021-11-01钱南南魏涛华杨文明忻凌方妍妍汪瀚汪美霞黄鹏郝文杰

中国中医药信息杂志 2021年10期

钱南南，魏涛华，杨文明，忻凌，方妍妍，汪瀚，汪美霞，黄鹏，郝文杰

钱南南1，魏涛华1，2，杨文明2，3，忻凌2，方妍妍2，汪瀚2，汪美霞2，黄鹏2，郝文杰1

1.安徽中医药大学研究生院，安徽合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽合肥 230031； 3.新安医学教育部重点实验室，安徽合肥 230038

运用数据挖掘技术研究中医治疗肝豆状核变性的用药规律，为治疗肝豆状核变性提供临床数据支持。通过SQL Server管理工具从安徽中医药大学第一附属医院脑病中心临床数据库中提取2014年12月－2019年12月住院患者资料，严格遵循纳入标准和排除标准，获取肝豆状核变性病例资料，导出病例资料及中药处方形成Excel表格，运用Microsoft Excel 2010、IBM SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 23.0软件进行频次分析、聚类分析、关联规则分析、复杂网络分析、因子分析。共纳入符合条件的病例3 985例，处方涉及403味中药，总应用频次48 468次。使用频次前8位的中药为大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、绵萆薢、丹参、片姜黄，药性频次前3位依次为寒、温、平，药味频次前3位依次为苦、甘、辛，归经频次前5位依次为肝经、脾经、肺经、胃经、心经，药物功效频次前5位依次为清热药、利水渗湿药、活血化瘀药、化痰药、补虚药；聚类谱系图显示皮尔逊相关性为20时可聚为六类；关联规则分析设置不同最低支持度、置信度、提升度，可得到2个关联药物表；复杂网络分析设置不同链接数范围，可得到核心处方1（大黄、黄连、黄芩、半枝莲、穿心莲、绵萆薢）和核心处方2（大黄、黄连、金钱草、丹参、莪术、片姜黄、泽泻）的复杂网络图；通过因子分析可提取出12个公因子。肝豆状核变性多为先天禀赋不足，铜毒内聚，久则湿热内蕴，痰瘀互结，以标实为主，兼夹本虚，标实主要为痰、热、瘀等，本虚为肝肾亏虚，治以豁痰化瘀、清热利湿、通腑解毒之法，以核心处方随证加减，并重视疾病过程中虚证的治疗，体现标本兼治原则。

肝豆状核变性；中医药；数据挖掘；用药规律

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称Wilson病（Wilson disease），是由铜代谢障碍引起的遗传性疾病，ATP7B基因突变导致铜蓝蛋白合成障碍及铜在胆汁中排泄障碍，从而引起病理性铜沉积在各器官（主要是肝脏和大脑），并最终导致大脑及肝脏等器官损害的病理过程[1]。HLD全球患病率约为1/30 000，中国患病率约为5.87/100 000，高于全球水平[2-3]。HLD是我国国家卫生健康委员会等五部门于2018年联合发布的首批罕见病之一，由于我国人口基数大，患病人数也相对较多。本病的预后主要取决于发现及治疗时间，多数患者病情持续进展，因严重肝硬化、肝功能衰竭或并发感染而死亡，部分患者死于暴发性肝衰竭[4]。因此，HLD的及时有效治疗显得尤为重要。目前多部指南推荐使用D-青霉胺、二巯丁二酸等作为该病的治疗药物，但临床出现的多种不良反应限制了此类药物的使用。既往研究表明，中医药在HLD治疗中起到了良好的作用[5-6]。安徽中医药大学第一附属医院作为国家区域中医诊疗中心、国家重大疑难疾病诊治中心、国家临床重点专科、国家中医重点专科建设单位、国家中医药管理局国家中医重点专科（脑病科）协作组组长单位和国家中医重点专科优势病种（肝豆状核变性、帕金森病）协作组组长单位、国家中医药管理局中西医结合临床重点学科建设单位、国家中医药管理局肝豆状核变性重点专病建设单位，拥有国医大师2人、首届全国名中医2人、国家中医药领军人才支持计划——岐黄学者1人、全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师19人、全国优秀中医临床人才研修项目培养对象14人，在HLD的中医药治疗方面积累了近30年的丰富经验。本研究通过收集安徽中医药大学第一附属医院脑病中心2014年12月－2019年12月HLD住院患者的病历资料，采用数据挖掘技术，探讨中医治疗HLD的用药规律，从而为优化临床治疗方案提供数据支持及参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2014年12月－2019年12月安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院患者病历资料。

1.2 纳入标准

①符合HLD诊断[7]；②患者年龄5～60岁；③使用中药治疗；④出院时经主治及以上医师评判病情好转；⑤纳入每人次入院后首次方药。

1.3 排除标准

①服用中药天数不足住院时间一半；②一次入院多次调整方剂，中药方剂调整味数大于首次方剂药味一半及以上者；③合用其他中成药者；④合并肝、脑、心、肺、肾、血液、肿瘤等严重原发性疾病者。

1.4 数据导出及规范化处理

通过SQL Server管理工具从安徽中医药大学第一附属医院脑病中心临床数据库提取2014年12月－2019年12月住院患者资料，严格遵循纳入标准和排除标准，获取并筛选病例，得到HLD患者的病历资料。将符合要求病例的处方用药情况从医院临床数据库导出，参照2020年版《中华人民共和国药典》（一部）[8]及《中华本草》[9]对处方涉及中药的性味归经及功效类别进行规范，参照2020年版《中华人民共和国药典》（一部）[8]及《中药学》[10]规范中药名称，如“萆薢”规范为“绵萆薢”，“熟地”规范为“熟地黄”等。

1.5 数据分析

①描述性分析：使用Microsoft Excel 2010软件对处方涉及药物及其药性、药味、归经、功效类别的频次进行统计分析；②聚类分析：使用SPSS Statistics 23.0统计软件对使用频次前40位药物进行系统聚类分析，归纳用药组合规律；③关联规则分析：采用IBM SPSS Modeler 18.0软件Apriori算法对使用频次前40位药物进行关联规则分析，得到药物关联关系；④复杂网络分析：运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对使用频次前40位药物进行复杂网络分析，得到核心处方；⑤因子分析：使用SPSS Statistics 23.0统计软件对使用频次前40位药物进行因子分析，首先进行KMO和Bartlett球形检验，以确定是否可进行因子分析，然后提取公因子，生成碎石图、公因子分析表及旋转空间元件图。

2 结果

2.1 用药频次

共纳入HLD病例3 985例，涉及403味中药，使用总频次为48 468次。频次≥198的中药共40味（见表1），频次＞1 000的中药有14味，分别为大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、绵萆薢、丹参、片姜黄、金钱草、泽泻、白术、茯苓、莪术、陈皮。

2.2 性味归经

对403味中药进行性味归经分析，药性以寒、温、平为主（见表2），药味以苦、甘、辛为主（见表3），频次＞10 000的归经依次为肝经、脾经、肺经、胃经、心经、大肠经、肾经（见表4）。

2.3 功效类别

将403味中药按功效分为23个类别，前5位分别为清热药、利水渗湿药、活血化瘀药、化痰药、补虚药，见表5。

表1 3 985例中医治疗HLD高频用药（前40位）

序号药物频次频率/% 序号药物频次频率/% 1大黄3 63791.27 21厚朴43310.87 2黄连3 36684.47 22垂盆草41610.44 3黄芩2 50562.86 23茵陈3879.71 4穿心莲2 41760.65 24党参3729.34 5半枝莲2 41660.63 25炙甘草3438.61 6绵萆薢2 40360.30 26栀子3388.48 7丹参1 87547.05 27五味子3167.93 8片姜黄1 78144.69 28柴胡3077.70 9金钱草1 42135.66 29虎杖2927.33 10泽泻1 33133.40 30川芎2506.27 11白术1 19630.01 31熟地黄2506.27 12茯苓1 14628.76 32山药2466.17 13莪术1 13528.48 33苍术2335.85 14陈皮1 08627.25 34薏苡仁2305.77 15郁金96824.29 35姜半夏2225.57 16当归70617.72 36枸杞子2225.57 17白芍62915.78 37建神曲2055.14 18甘草62215.61 38枳实2025.07 19石菖蒲57314.38 39桂枝2025.07 20黄芪57014.30 40生地黄1984.97

表2 403味治疗HLD中药药性分布

药性药味数频次频率/% 寒15726 24354.15 温13013 28127.40 平 89 7 96916.44 凉 20 1 215 2.51 热 9131 0.27

表3 403味治疗HLD中药药味分布

药味药味数频次频率/% 苦19933 70769.54 甘17815 79932.60 辛14715 34531.66 咸 35 2 071 4.27 酸 50 2 059 4.25

表4 403味治疗HLD中药归经分布

归经药味数频次频率/% 归经药味数频次频率/% 肝经21326 96855.64 肾经11212 09624.96 脾经12625 26652.13 胆经 19 9 29019.17 肺经15719 96041.18 膀胱经 38 7 67615.84 胃经14318 72538.63 心包经 9 4 025 8.30 心经 9315 54932.08 小肠经 19 3 610 7.45 大肠经 5813 87728.63 三焦经 5 1 609 3.32

表5 403味治疗HLD中药功效类别

序号功效类别频次频率/%药味数 1清热药10 31721.2962 2利水渗湿药6 96014.3630 3活血化瘀药6 86114.1635 4化痰药6 35213.1136 5补虚药3 921 8.0954 6泻下药3 013 6.2210 7化湿药2 056 4.249 8利湿退黄药1 888 3.904 9理气药1 507 3.1122 10解表药1 436 2.9625 11祛风湿药879 1.8123 12消食药641 1.3211 13收涩药611 1.2617 14止血药598 1.2322 15开窍药560 1.161 16安神药322 0.6712 17平肝熄风药312 0.6411 18温里药188 0.397 19驱虫药21 0.041 20收敛药16 0.031 21攻毒杀虫止痒药7 0.013 22祛风药1 01 23外用药1 01

2.4 聚类分析

使用SPSS Statistics 23.0统计软件对使用频次前40位的中药进行系统聚类分析，使用组间联接方法进行数据处理，得出谱系图（见图1）。在皮尔逊相关性为20位置，可聚为六类：①穿心莲、半枝莲、绵萆薢、黄芩、大黄、黄连；②陈皮、郁金、丹参、金钱草、片姜黄、莪术、泽泻、石菖蒲；③垂盆草、五味子、茵陈、栀子、虎杖、甘草；④白芍、柴胡、枸杞子、当归、川芎、熟地黄、生地黄；⑤姜半夏、建神曲；⑥厚朴、枳实、苍术、白术、茯苓、党参、黄芪、炙甘草、山药、薏苡仁。

2.5 关联规则分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori模块对使用频次前40位的中药进行关联规则分析。设置最低支持度为15%、最低置信度为80%、最低提升度为2、最大前项为4，可得到23项药物关联关系，见表6。设置最低支持度为50%、最低置信度为90%、最低提升度为1.5、最大前项为4，可得到16项药物关联关系，见表7。

图1 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）聚类分析树状图

表6 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）关联规则（支持度≥15%，置信度≥80%，提升度≥2，最大前项＝4）

后项前项支持度/%置信度/%提升度莪术泽泻＋金钱草＋丹参＋大黄16.3681.752.87 莪术泽泻＋金钱草＋丹参17.3981.242.85 金钱草莪术＋泽泻＋丹参15.8189.372.51 金钱草片姜黄＋丹参＋黄连＋大黄15.8387.482.45 金钱草片姜黄＋丹参＋黄连16.0487.172.44 金钱草片姜黄＋丹参＋大黄16.8187.012.44 金钱草莪术＋丹参＋黄连19.4286.692.43 金钱草莪术＋丹参＋黄连＋大黄18.8586.552.43 金钱草莪术＋丹参＋大黄22.3386.522.43 金钱草片姜黄＋丹参17.0986.492.43 金钱草莪术＋丹参23.4185.852.41 金钱草莪术＋泽泻＋大黄17.1982.632.32 金钱草莪术＋泽泻18.1482.432.31 金钱草姜黄＋丹参＋大黄15.6380.742.26 金钱草姜黄＋丹参16.7480.362.25 金钱草泽泻＋丹参＋大黄20.4080.202.25 丹参莪术＋金钱草21.3094.352.01 丹参莪术＋金钱草＋大黄20.5394.132.00 丹参莪术＋金钱草＋黄连18.0493.321.98 丹参莪术＋金钱草＋黄连＋大黄17.5293.121.98 丹参片姜黄＋金钱草＋大黄16.0491.241.94 丹参片姜黄＋金钱草16.2191.181.94 丹参片姜黄＋金钱草＋黄连15.3691.011.93

表7 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）关联规则（支持度≥50%，置信度≥90%，提升度≥1.5，最大前项＝4）

后项前项支持度/%置信度/%提升度穿心莲半枝莲＋黄芩＋黄连＋大黄50.3495.661.58 穿心莲半枝莲＋黄芩＋黄连50.9795.621.58 穿心莲半枝莲＋黄芩＋大黄51.8495.011.57 半枝莲穿心莲＋黄芩＋黄连51.4294.781.56 穿心莲半枝莲＋黄芩52.6794.811.56 半枝莲穿心莲＋黄芩＋黄连＋大黄50.8294.771.56 穿心莲半枝莲＋黄连＋大黄56.7494.781.56 半枝莲穿心莲＋黄芩＋大黄52.0294.691.56 穿心莲半枝莲＋黄连57.4994.591.56 半枝莲穿心莲＋黄芩52.9294.361.56 穿心莲半枝莲＋大黄59.1294.061.55 半枝莲穿心莲＋黄连＋大黄57.2493.951.55 半枝莲穿心莲＋黄连57.8993.931.55 半枝莲穿心莲＋大黄59.3293.741.55 穿心莲半枝莲60.6393.341.54 半枝莲穿心莲60.6593.301.54

2.6 复杂网络分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对使用频次前40位中药进行复杂网络分析，用线条粗细表示药物之间链接的强弱程度。链接数设置为0～4 000，可得到复杂网络图（见图2）。链接数设置为2 000～4 000，可得到核心处方1（大黄、黄连、黄芩、半枝莲、穿心莲、绵萆薢）复杂网络图（见图3）。链接数设置为1 000～2 000，可得到核心处方2（大黄、黄连、片姜黄、丹参、莪术、金钱草、泽泻）复杂网络图（见图4）。

图2 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）复杂网络（链接数0～4 000）

图3 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）核心处方1复杂网络（链接数2 000～4 000）

图4 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）核心处方2复杂网络（链接数1 000～2 000）

2.7 因子分析

使用SPSS Statistics 23.0统计软件对使用频次前40位中药进行因子分析。首先进行KMO和Bartlett的球形检验，结果KMO＝0.815，2＝40 373.111，df＝780，Bartlett球形检验＝0.000，提示数据具有良好的线性关系，可进行因子分析。选取最大方差法旋转，提取得到12个成分，得出12个公因子，累积方差贡献率为58.022%（见表8）。根据生成的碎石图（见图5）陡峭程度可以看出各因子的重要程度，进一步得出旋转空间元件图（见图6）。

表8 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）因子分析公因子

公因子药物贡献率/% F1丹参、片姜黄、金钱草、莪术11.383 F2大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、绵萆薢6.302 F3白术、茯苓、黄芪、党参、苍术、桂枝4.929 F4白芍、柴胡、枸杞子4.601 F5当归、川芎、生地黄4.421 F6茵陈、栀子、虎杖4.342 F7厚朴、炙甘草、枳实4.131 F8泽泻、陈皮、郁金、生地黄3.853 F9山药、薏苡仁、建神曲3.831 F10垂盆草、五味子、熟地黄3.588 F11石菖蒲、姜半夏3.561 F12甘草3.080

图5 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）因子分析碎石图

图6 3 985例中医治疗HLD高频中药（前40位）旋转空间元件图

3 讨论

根据HLD临床表现，以神经系统症状为主者可属中医学“肝风”“颤证”“痉证”“狂证”“癫痫”等范畴，以肝脏病变为主者可属“黄疸”“积聚”“水肿”“臌胀”等范畴[11-12]。本病多为先天禀赋不足，铜毒内聚，久则湿热内蕴，痰瘀互结，本虚标实，以标实为主，兼夹本虚，标实主要为痰、热、瘀等，本虚为肝肾亏虚、气血不足，治宜补虚泻实、标本兼顾。湿热内蕴证为主，治宜清热利湿、解毒通腑之法；痰瘀互结为主，治宜豁痰化瘀、通腑解毒之法。

根据用药频次分析结果可看出，目前治疗HLD的药物主要为大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、绵萆薢。药物功效类别以清热药、利水渗湿药为主，施以清热利湿、解毒通腑，表明湿热内蕴多见。杨任民[13]从患者表现口中臭秽、口苦口腻、舌质红、苔黄或黄腻、脉弦数或弦滑角度分析，认为HLD的主要病机为铜毒内聚、肝胆湿热内蕴。杨文明等[14-15]认为，HLD的不同阶段有不同的病机，患者多先天禀赋不足，在临床前期及早期阶段，多属于肝肾不足、气血亏虚，而到达临床期则因铜毒内生，铜浊邪毒酿生湿热，又因先天禀赋不足，素体本虚，不能驱邪外出，铜毒湿邪内蕴而发病，则见湿热蕴结之证。

本研究分析结果与上述医家观点基本一致。根据药物性味归经分析，用药以寒性居首位，结合HLD病机，符合针对湿热内蕴病机所采取的清热之法。苦味药使用最多，苦能泄、能燥，有通泄燥湿之意，张元素《医学启源》有“苦寒泻湿热”。从药物性味结合来看，苦寒清热利湿以治疗湿热证。聚类分析树状图第一类、因子分析的公因子F2及复杂网络分析得到的核心处方1均显示药物组合为穿心莲、半枝莲、绵萆薢、黄芩、大黄、黄连，可进一步印证湿热内蕴证治疗以上述6味药物为主。研究表明，由这6味药组成的肝豆汤具有良好的保肝驱铜、改善神经功能等作用，方中大黄、黄芩具有逆转肝细胞损伤、改善神经功能受损的作用[16-17]。使用频次最高的大黄，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄功效，《神农本草经》载其“主下瘀血，血闭，寒热，破癥瘕积聚，留饮，宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水杀，调中化食，安和五脏”。现代研究表明，大黄在各种原因导致的肝、脑、肾的损害中均表现出优异的保护作用[18-20]。杜漠[21]研究发现，黄芩具有较强的络合铜离子能力。因此，肝豆汤的排铜作用可能与此有关。

根据聚类分析树状图，第二类药物组合为陈皮、郁金、丹参、金钱草、片姜黄、莪术、泽泻、石菖蒲。药物频次排名较前的有丹参、片姜黄、金钱草、泽泻、莪术、陈皮、郁金。此外，药物功效类别第3、4位分别为活血化瘀药、化痰药，综合分析可得出，痰瘀互结是HLD又一重要证候。鲍远程认为HLD的直接病因为铜毒，且湿热和痰瘀常易相兼，而又以肝、脾、肾等脏腑受累为主，故总结“铜毒内聚、肝胆湿热、痰瘀内蕴”为本病的主要病机[22]。杨文明认为，HLD中后期湿热内蕴，蕴久阻滞气机，气机不畅，津液停留，津聚为痰，血滞为瘀，则见痰瘀互结，属于实证[15]。可见，数据挖掘结果与医家观点一致。复杂网络分析得出核心处方2（大黄、黄连、片姜黄、丹参、莪术、金钱草、泽泻），可与上述分析结果相互印证。实验研究表明，肝豆灵汤（大黄、黄连、丹参、片姜黄、莪术、金钱草等）具有调节氨基酸、糖、脂肪代谢，修复神经细胞损伤，抗HLD肝纤维化的作用[23]。临床观察发现，肝豆灵片可改善患者肝纤维化指标及肝功能指标[24]。丹参有效成分能促进肝星状细胞的凋亡，通过介导TGF-β/Smad和MAPK途径，以及激活AMPK/SIRT1和Nrf2并抑制脂肪生成、氧化应激和炎症，从而减轻肝纤维化，发挥肝保护作用[25-26]。片姜黄可通过调节TGF-β/Smad信号通路和上调MMP-2/TIMP-1比例抗肝纤维化[27]。

根据聚类分析树状图，得出第四类药物组合为白芍、柴胡、枸杞子、当归、川芎、熟地黄、生地黄，此类药物具有补益肝肾、调补气血之功。功效分析结果显示补虚药居第5位。HLD病因病机为铜毒内聚，湿热阻滞，痰瘀互结，但疾病的根本在于先天肝肾亏虚、气血不足[15]。归经频次前8位依次为肝经、脾经、肺经、胃经、心经、大肠经、肾经、胆经，与杨文明认为HLD主要与肝、脾、肾、胆、心等脏腑相关[15]有类似之处，亦可看出肝肾不足在本病占重要地位。因子分析公因子F4得到药物组合为白芍、柴胡、枸杞子，可佐证肝肾亏虚、气血不足的重要地位，补虚药的广泛应用印证了虚之本证贯穿于HLD整个病程中。本课题组依此理论创制的肝豆扶木汤（制何首乌、枸杞子、三七、郁金、土茯苓、柴胡、白芍）能有效改善HLD患者症状体征和肝纤维化实验室指标[28]。实验研究表明，肝豆扶木汤可参与调控TGF-β1/Smad、ROS/JNK、线粒体Pink1/Parkin、PI3K/Akt/mTOR信号通路关键蛋白，从而发挥抗肝纤维化作用[29-31]。本课题组前期进行全面RNA-Seq分析发现，肝豆扶木汤改变TX小鼠大多数基因与代谢、免疫和炎症反应、肝纤维化及细胞死亡有关[32]。

综上所述，本研究通过总结中医治疗HLD临床实践中的用药规律，可看出HLD以痰瘀互结、湿热内蕴、本虚标实证候为多见，验证了该病临床期多以实证为主，与韩辉等[33]研究显示HLD患者以痰瘀互结证和湿热内蕴证最为多见一致。临证治疗时可以本研究得出的核心处方为基础方，根据兼夹症随证加减，虚实夹杂者，祛实同时不忘补虚，补虚多以补益肝肾、调补气血为要。

[1] CZŁONKOWSKA A, LITWIN T, DUSEK P, et al. Wilson disease[J]. Nature Reviews Disease Primers,2018,4(1)：21.

[2] XIE J, WU Z. Wilson's disease in China[J]. Neuroscience Bulletin,2017,33(3)：323-330.

[3] SANDAHL T D, LAURSEN T L, MUNK D E, et al. The prevalence of Wilson's disease：an update[J]. Hepatology (Baltimore, Md.),2020, 71(2)：722-732.

[4] 孙忠人,杨文明.神经病学[M].2版.北京：人民卫生出版社,2016：170.

[5] WANG Y, XIE C, FU D, et al. Clinical efficacy and safety of Chinese herbal medicine for Wilson's disease：a systematic review of 9 randomized controlled trials[J]. Complementary Therapies in Medicine,2012,20(3)：143-154.

[6] XU M, RONG P, JIN T, et al. Chinese herbal medicine for Wilson's disease：a systematic review and meta-analysis[J]. Frontiers in Pharmacology,2019,10：277.

[7] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.肝豆状核变性的诊断与治疗指南[J].中华神经科杂志,2008,41(8)：566-569.

[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社,2020.

[9] 国家中医药管理局中华本草编委会.中华本草[M].上海：上海科学技术出版社,1999.

[10] 钟赣生.中药学[M].北京：中国中医药出版社,2019.

[11] 程婷,李祥,黄鹏,等.肝豆状核变性-伏邪致病新论[J].辽宁中医药大学学报,2019,21(8)：64-67.

[12] 杨文明,陈彪.“肝豆状核变性”病名悖论[J].中国实验方剂学杂志, 2004,10(5)：61-63.

[13] 杨任民.肝豆状核变性的治疗[J].中国实用儿科杂志,2000,15(2)：79-80.

[14] 杨文明,陈彪,鲍远程,等.肝豆状核变性病中医临床思考[J].中国实验方剂学杂志,2004,10(6)：66-69.

[15] 汪美霞,汪长春.杨文明从痰瘀论治肝豆状核变性[J].中医药临床杂志,2017,29(7)：983-985.

[16] 徐国存,陈怀珍,张静,等.肝豆汤在肝豆状核变性治疗中提高24h尿排铜量和改善作用的观察[J].中医药临床杂志,2012,24(11)：1055- 1057.

[17] 张静,方媛,崔圣伟,等.肝豆汤联合二巯基丙磺酸钠对湿热内蕴型肝豆状核变性患者的影响[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(17)：190- 194.

[18] DING Y, LIU P, CHEN Z, et al. Emodin attenuates lipopolysaccharide-induced acute liver injury via inhibiting the TLR4 signaling pathway in vitro and in vivo[J]. Frontiers in Pharmacology,2018,9：962.

[19] LI X, CHU S, LIU Y, et al. Neuroprotective effects of anthraquinones from Rhubarb in central nervous system diseases[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine：eCAM,2019,2019：3790728.

[20] YANG F, DENG L, LI J, et al. Emodin retarded renal fibrosis through regulating HGF and TGFβ-Smad signaling pathway[J]. Drug Design, Development and Therapy,2020,14：3567-3575.

[21] 杜漠.中药排铜筛选方法的初步研究[D].西安：西北大学,2017.

[22] 沈斌,鲍远程.鲍远程辨证治疗肝风(肝豆状核变性)经验[J].河南中医,2017,37(2)：227-229.

[23] 张娟,鲍远程,谢道俊,等.肝豆灵对铜负荷大鼠肝纤维化血清代谢组学的影响[J].中医杂志,2014,55(3)：232-237.

[24] 陈永华,杨文明,张波,等.解毒化瘀方肝豆灵片治疗肝豆状核变性的临床疗效观察[J].中华中医药杂志,2019,34(1)：390-393.

[25] NAGAPPAN A, KIM J, JUNG D Y, et al. Cryptotanshinone from theBunge attenuates ethanol-induced liver injury by activation of AMPK/SIRT1 and Nrf2 signaling pathways[J]. International Journal of Molecular Sciences,2019, 21(1)：265.

[26] WU C, CHEN W, DING H, et al. Salvianolic acid B exerts anti-liver fibrosis effects via inhibition of MAPK-mediated phospho- Smad2/3  at linker regions in vivo and in vitro[J]. Life Sciences, 2019,239：116881.

[27] XIE H, SU D, ZHANG J, et al. Raw and vinegar processed Curcuma wenyujin regulates hepatic fibrosis via bloking TGF-β/Smad signaling pathways and up-regulation of MMP-2/TIMP-1 ratio[J]. Journal of Ethnopharmacology,2020,246：111768.

[28] 杨文明,方芳,汪美霞,等.肝豆扶木汤治疗Wilson病肝纤维化的临床研究[J].中医药临床杂志,2014,26(11)：1111-1113.

[29] 唐露露,刘丹青,李睿,等.肝豆扶木汤对TX小鼠肝纤维化的保护作用及机制研究[J].中国中西医结合杂志,2018,38(12)：1461-1466.

[30] 唐露露,杨文明,谢文婷,等.肝豆扶木汤对Wilson病肝纤维化TX小鼠肝组织TβRⅠ、TβRⅡ和Smad4表达的影响[J].中华中医药杂志, 2019,34(9)：4043-4047.

[31] 杨文明,唐露露,谢文婷,等.肝豆扶木汤对TX小鼠肝纤维化TGF-β1/ Smad信号通路的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2018,16(4)：404-407.

[32] WEI T, HAO W, TANG L, et al. Comprehensive RNA-Seq analysis of potential therapeutic targets of Gan-Dou-Fu-Mu decoction for treatment of Wilson disease using a toxic milk mouse model[J]. Frontiers in Pharmacology,2021,12：622268.

[33] 韩辉,杨文明,张娟,等.肝豆状核变性的中医证候特征[J].中医药临床杂志,2014,26(1)：16-19.

Discussion on Medication Rules of TCM in the Treatment of Hepatolenticular Degeneration Based on Data Mining

QIAN Nannan1, WEI Taohua1,2, YANG Wenming2,3, XIN Ling2, FANG Yanyan2, WANG Han2, WANG Meixia2, HUANG Peng2, HAO Wenjie1

To study the medication rules of TCM in the treatment of hepatolenticular degeneration by using data mining techniques; To provide clinical data support for the treatment of hepatolenticular degeneration.The data of inpatients from December 2014 to December 2019 were extracted from the clinical database of the Encephalopathy Center of The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine by SQL Server management tool. The inclusion criteria and exclusion criteria were strictly followed, and the data of cases of hepatolenticular degeneration were obtained. The case data and TCM prescriptions were derived to form the Excel form. Microsoft Excel 2010, IBM SPSS Modeler 18.0 and SPSS Statistics 23.0 were used for frequencyanalysis, cluster analysis, association rule analysis, complex network analysis, and factor analysis.Totally 3 985 eligible cases were included, involving 403 kinds of Chinese materia medica, with a total application frequency of 48 468. The top eight kinds of Chinese materia medica were Rhei Radix et Rhizoma, Coptidis Rhizoma, Scutellariae Radix, Andrographis Herba, Scutellariae Barbatae Herba, Dioscoreae Spongiosae Rhizoma, Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Wenyujin Rhizoma Concisum; the top three frequency of medicine properties were cold, warm and flat; the top three frequency of medicinal flavors were bitter, sweet and pungent; the top five of meridians were liver, spleen, lung, stomach and heart meridians; the top five efficacy were heat-clearing medicine, diuresis and dampness-clearing medicine, blood-activating and stasis-resolving medicine, phlegm-resolving medicine and deficiency-tonifying medicine. Cluster pedigree showed that medicines could be divided into six groups when Pearson’s correlation was 20. Two related medicine lists could be obtained by setting different minimum support, confidence and lift value. Core prescription 1 (Rhei Radix et Rhizoma, Coptidis Rhizoma, Scutellariae Radix, Scutellariae Barbatae Herba, Andrographis Herba, Dioscoreae Spongiosae Rhizoma) and core prescription 2 (Rhei Radix et Rhizoma, Coptidis Rhizoma, Lysimachiae Herba, Salviea Miltiorrhizae Radix et Rhizoma, Curcumae Rhizoma, Wenyujin Rhizoma Concisum, Alismatis Rhizoma) could be obtained by complex network analysis. Through factor analysis, 12 common factors could be extracted.The characteristics of hepatolenticular degeneration are in the lack of congenital endowment, copper poison, and long-accumulated wet heat, mixed phlegm and stasis. The disease is mainly excess in symptoms, with deficiency in root. Excess in symptoms is phlegm, heat, stasis, etc., while deficiency in root is liver-kidney deficiency, which should be treated by the methods of reducing phlegm and stasis, clearing heat and resolving dampness, purging fu-organ and detoxification. The main prescription uses the core prescription to add and subtract according to the syndrome, and pays attention to the treatment of the deficiency syndrome during the disease process, reflecting the principle of treating both symptoms and root causes.

hepatolenticular degeneration; TCM; data mining; medication rules

R259.899；R2-05

1005-5304(2021)10-0029-08

10.19879/j.cnki.1005-5304.202105103