连花清瘟制剂临床用药安全的系统性评价

孙伟　杨晓宇　周璇　姚云瑾　黄继汉　徐作军

摘要 目的：系统评价连花清瘟制剂的临床用药安全。方法：在中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、MEDLINE、EMbase中检索文献，检索时限设定为2005年1月至2020年7月，检索收录在上述数据库中与连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒随机对照临床试验相关的文献。结果：检索发现临床对照试验相关文献共128篇，其中连花清瘟制剂组8 411例，对照组8 031例。连花清瘟制剂组有349例不良反应，发生率为4.1%;对照组有443例不良反应，发生率为5.5%。连花清瘟制剂组与对照组不良反应发生率的相对危险度为（RR=0.76，95%CI为0.68～0.86，P<0.05）。连花清瘟制剂的不良发生率低于对照组。在亚组分析中，单用连花清瘟制剂亚组分析（RR=0.73，95%CI为0.59～0.91，P<0.05），连花清瘟制剂与其他联用亚组分析（RR=0.77，95%CI为0.66～0.91，P<0.05），连花清瘟胶囊亚组分析（RR=0.81，95%CI为0.70～0.94，P<0.05），连花清瘟颗粒亚组分析（RR=0.63，95%CI为0.49～0.82，P<0.05）。连花清瘟胶囊与连花清瘟颗粒的不良反应发生率要低于其他对照组。结论：在不同疾病的临床用药过程中，连花清瘟制剂的不良反应发生率要明显低于对照组。

关键词 连花清瘟胶囊;连花清瘟颗粒;临床用药;对照试验;系统评价

Abstract Objective：To systematically evaluate the safety of Lianhuaqingwen preparations in clinical practice.Methods：We searched the Chinese Biomedical Literature Database（CBM），the Chinese Journal Full-text Database（CJFD），MEDLINE，Embase，to collect clinical literature about the randomized controlled clinical trials（RCT） of Lianhuaqingwen Capsules and Lianhuaqingwen Granules，the search time limit was set from January 2005 to July 2020.Results：The research found 128 RCTs，8411 cases in Lianhuaqingwen preparation group and 8031 cases in control group.349 cases（4.1%） in the Lianhuaqingwen preparation group，versus 443 cases（5.5%） in control group showed adverse reactions.The relative risk of adverse reaction rate between the Lianhuaqingwen preparation group and the control group was [RR=0.76，95%CI（0.68 to 0.86），P<0.05].This showed that the adverse incidence of Lianhuaqingwen preparation is lower than that of the control group.Subgroup analysis of Lianhuaqingwen preparations alone [RR=0.73，95%CI（0.59 to 0.91），P<0.05]，combined use of Lianhuaqingwen preparations [RR=0.77，95%CI（0.66 to 0.91），P<0.05]，Lianhuaqingwen Capsules [RR=0.81，95%CI（0.49 to 0.82），P<0.05]，Lianhuaqingwen Granules [RR=0.63，95%CI（0.49 to 0.82），P<0.05].It was suggested that the incidence of adverse reactions of Lianhuaqingwen Capsules and Lianhuaqingwen Granules were lower than that of other control groups.Conclusion：In the clinical medication process of different diseases，the incidence of adverse reactions of Lianhuaqingwen preparation is significantly lower than that of the control group.

Keywords Lianhuaqingwen Capsules; Lianhuaqingwen Granules; Clinical medication; Controlled trials; Systematic evaluation

中圖分类号：R28文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.012

连花清瘟制剂由多种中药单体成分构成的中成药，具体包括连翘、金银花、炙麻黄、绵马贯众、板蓝根、石膏、薄荷脑、广藿香、红景天、鱼腥草、大黄、炒苦杏仁、甘草等。连花清瘟制剂的研发主要依据了叶天士论述的温病卫、气、营、血疾病证候的传变规律，同时与“三维立体网络系统”提出的络脉空间位置概念相结合，精心研制的以治疗流感为主的中药复方制剂。其本身符合外感温热病中病邪过程的病理机制与治疗，对人体有良好的清瘟解毒、宣肺泄热等功效。

2013年王艳勋等[1]针对2003年1—5月的发表的连花清瘟制剂文献进行了以临床用药安全性为主要评价结局的系统评价分析，研究共纳入了40篇连花清瘟制剂文献，研究结果显示连花清瘟制剂的不良反应主要为胃肠道反应，其不良反应发生率明显低于其他对照组。鉴于该研究已经过去8年，在最近的8年期间又发表了大量连花清瘟制剂文献，本课题组决定有必要在前一次文献的基础上再一次进行安全性系统评价，进一步明确连花清瘟制剂的临床用药安全。因此，在这次的系统评价过程中，利用数据库收集了关于连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒临床用药安全相关的所有文献;采用系统综述和Meta分析的方法，对连花清瘟制剂的临床用药安全进行综合评价，为将来全面开展临床用药指导奠定理论基础。

1 资料与方法

1.1 文献检索 在中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）中，以连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒为检索词;在MEDLINE、EMbase数据库中以Lianhuaqingwen Capsule，Lianhuaqingwen Granules为检索词;检索从2005年1月至2020年7月之间收录的与连花清瘟制剂临床用药安全相关的全部文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 无论是否随机与是否采用盲法，将临床对照试验作为研究类型，语种为英文、中文。

1.2.2 研究对象 文献中提及的单独使用“连花清瘟胶囊”或“连花清瘟颗粒”制剂，以及连花清瘟制剂联合使用了其他治疗药物的患者作为系统评价的研究对象，其中疾病不限。

1.2.3 干预措施 单独使用连花清瘟胶囊、连花清瘟颗粒或连花清瘟制剂与其他治疗药物联用对疾病进行的干预药物（剂量、疗程不限）。

1.3 排除标准 1）与基础研究、动物实验相关的文献。2）系统综述、Meta分析等临床评论性文献。3）重复使用的文献或临床数据有重叠的相关文献。4）包括个案报道在内的临床数据信息不足、太少、利用价值不高的文献。5）缺乏临床对照的相关临床文献。6）缺乏临床用药安全评价的相关文献。

1.4 质量评价标准 2位研究者各自进行质量评价（参照Cochrane Handbook 5.0.2手册），完成后交叉核对，如有不一致，通过双方讨论或请第三位研究者协助判定。文献质量评价标准主要对偏倚风险进行评价，具体包括随机分配、分配隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6个方面。对每个条目依据偏倚风险评估准则做出“低风险偏倚”“高风险偏倚”和“不清楚”的判定结果。

1.5 资料提取 两位评价员各自对所获得的文献题目和摘要进行阅读，阅读后排除与研究类型不符合的文献，并对符合纳入标准的文献进行通篇阅读，其目的要确定真正符合纳入标准的文献纳入系统评价的对象。两位评价员若存在分歧，将第3位研究者介入其中，最终决定是否纳入存在争议的文献。

1.6 统计分析 采用Revman 5.3软件对获得的临床数据进行分析。采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI）作为效应量对本研究结局的计数资料进行统计分析。I2检验对纳入研究的临床异质性进行统计分析，I2<50%时考虑多个同类研究之间存在同质性，用固定效应模型对同质性问题进行分析;当I2≥50%时，需要对异质性产生的原因进行统计分析，如无法判断异质性的来源，但临床、方法学质量组间认为虽然存在异质性但需要进行合并，则采用随机效应模型对其进行统计分析。

1.7 亚组分析 1）按连花清瘟制剂是否联用与其他治疗进行亚组分析。2）按连花清瘟胶囊和颗粒进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 利用文献数据库进行检索时，中文文献有364篇、英文文献有25篇。排除182基础研究文献，纳入206篇临床文献。排除12篇无对照临床试验或个案报道文献，排除67篇无安全性评价文献，最终纳入对照临床试验文献128篇（中文125篇，英文2篇）[2-129]。128篇文献纳入研究病例连花清瘟制剂组8 411例，对照组8 069例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的质量评价 本研究纳入的128篇，其中28篇（21.9%）为低风险偏倚，文中具体描述了按随机数表法随机分组，100篇（78.1%）风险评估为不清楚，文中提及“随机”而未进行详细描述。纳入128文献未对分配方案隐藏、盲法进行详细描述，风险评估均为不清楚。针对结果數据的完整性评价、选择性报告研究结果、其他偏倚来源风险评估均为低风险偏倚。

2.3 纳入研究文献的基本特征

2.3.1 文献发表年份分析 纳入文献按照发表年份进行划分，2010年以前发表文献较少，共发表11篇。2010年及以后发表文献数量较多，每年发表10篇左右。见表1。

2.3.2 纳入文献的质量评价 本研究纳入的128篇，其中28篇（21.9%）为低风险偏倚，文中具体描述了按随机数表法随机分组，100篇（78.1%）风险评估为不清楚，文中提及“随机”而未进行详细描述。纳入128文献未对分配方案隐藏、盲法进行详细描述，风险评估均为不清楚。针对结果数据的完整性评价、选择性报告研究结果、其他偏倚来源风险评估均为低风险偏倚。

2.3.3 文献疾病分类结果 根据纳入文献提及的相关疾病进行分类，主要是呼吸道疾病。其中流行性感冒的文献48篇，上呼吸道感染的文献29篇，肺炎文献18篇，手足口病文献11篇，疱疹文献5篇。见表2。

2.3.4 文献干预措施分类结果 以接受常规治疗，未使用连花清瘟制剂的患者为对照。单用连花清瘟制剂的文献共有62篇，连花清瘟制剂联用其他药物的文献共有66篇。再按照连花清瘟制剂的剂型进行划分，与连花清瘟胶囊相关的文献有92篇[2-93]，连花清瘟颗粒相关的文献有36篇[94-129]。见表3。

2.3.5 文献干预措施疗程结果 按照干预措施使用疗程分类，用药3 d的文献37篇，用药疗程大于3 d小于等于7 d的62篇文献，用药疗程大于7 d小于等于10 d的11篇文献，用药疗程大于10 d小于等于14 d的8篇文献，用药14 d以上的文献5篇，有4篇文献未提供用药疗程。见表4。

2.3.6 纳入文献样本量情况 按照文献按样本量分类，连花清瘟制剂组样本量1～20的文献5篇，样本量21～40的文献42篇，样本量41～60的文献38篇，样本量61～80的文献20篇，样本量81～100的文献7篇，样本量大于100的文献共16篇;对照组样本量1～20的文献6篇，样本量21～40的文献42篇，样本量41～60的文献40篇，样本量61～80的文献20篇，样本量81～100的文献6篇，样本量大于100的文献共14篇。见表5。

2.4 安全性评价

2.4.1 总的不良反应评价 纳入的128篇临床文献，连花清瘟制剂组8 411例，对照组8 031例。连花清瘟制剂组有349例不良反应，发生率为4.1%，对照组有443例不良反应，不良反应发生率为5.5%。无异质性的文献有128篇（I2=21.0%，P值=0.1），所以采用固定效应模型进行合并分析。连花清瘟制剂组与对照组不良反应发生率的分析结果显示其相对危险度为（RR=0.76，95%CI为0.66～0.86，P<0.05），在不良反应发生率方面，连花清瘟制剂组要明显低于临床对照组。见图2。

2.4.2 不良反应系统评价亚组分析结果

2.4.2.1 连花清瘟制剂单用与联用亚组分析结果单用连花清瘟制剂文献共纳入62篇，其中连花清瘟制剂组4 566例，对照组4 295例。122例患者在连花清瘟制剂组中发生了不良反应，发生率为2.7%;163例患者在对照组中发生了不良反应，发生率为3.8%。分析结果显示在连花清瘟制剂组与临床对照组的比较中，不良反应发生率的相对危险度为（RR=0.73，95%CI为0.59～0.91，P<0.05）。在不良反应发生率方面，连花清瘟制剂要明显低于临床对照组。联用连花清瘟制剂文献共纳入66篇，联用连花清瘟制剂组3 845例，对照组3 736例。联用连花清瘟制剂组有227例不良反应，发生率为5.9%，对照组有280例不良反应，不良反应发生率为7.5%。联用连花清瘟制剂组与对照组不良反应发生率的相对危险度为（RR=0.77，95%CI为0.66～0.91，P<0.05）。联用连花清瘟制剂组不良反应发生率低于其他对照组。见图3。

2.4.2.2 连花清瘟胶囊与颗粒制剂亚组分析结果连花清瘟胶囊文献共纳入92篇，连花清瘟胶囊组6 229例患者，对照组5 923例患者。261例患者在连花清瘟胶囊组中发生了不良反应，发生率为4.2%;311例患者在对照组中发生了不良反应，发生率为5.3%。在连花清瘟胶囊剂组与对照组不良反应发生率的比较中，其相对危险度（RR=0.81，95%CI为0.70～0.94，P<0.05）。亚组的分析结果显示在不良反应发生率方面，连花清瘟胶囊要低于其他临床对照组。

连花清瘟颗粒文献共纳入36篇，连花清瘟颗粒组2 182例患者，对照组2 108例患者。有88例患者在连花清瘟颗粒组中发生了不良反应，发生率为4.0%;有132例患者在对照组中发生了不良反应，发生率为6.3%。在连花清瘟颗粒组与临床对照组的比较中，不良反应发生率的相对危险度（RR=0.63，95%CI为0.49～0.82，P<0.05）。在不良反应发生率方面，连花清瘟颗粒组要低于临床对照组。

2.4.3 不良反應的归类评价 消化系统，皮肤和实验室检查方面是连花清瘟制剂和对照组常见的不良反应。见表6。

3 讨论

随着中医药事业的不断发展，中医药多靶点的整体调节作用及独特的优势在临床辅助治疗中的功效日益明显。连花清瘟制剂依据《温病条辨》中的银翘散和《伤寒论》中的麻杏石甘汤研发，具有清瘟解毒，宣肺泄热的功效，在抑菌、抗病毒、抑制炎症反应、调节机体免疫功能等方面具有多重功效[129]。因此，在临床中常通过连花清瘟制剂联合西医常规治疗呼吸道感染并开展临床疗效观察试验，但缺少连花清瘟制剂在临床应用中系统的安全评价。

恶心、腹泻、呕吐等消化系统是连花清瘟制剂较常见的不良反应，多涉及消化系统，皮肤和实验室检查方面的不良反应很少在临床中见到。肝肾功能异常主要见于COVID-19的治疗中，而肝肾功能异常均为该疾病的常见的不良事件，因而肝肾不良事件可能与该疾病有关，与干预措施无关，根据保守估计药物的不良反应的原则，因此本文献也纳入到本研究中分析。

首先在本系统性安全评价中，共纳入128篇临床文献。分析文献发现，连花清瘟制剂组不良反应发生率低于对照组的不良反应发生率。上述的统计结果反映了连花清瘟制剂在临床应用中的不良反应发生率要明显低于对照组。但这一结果是基于连花清瘟制剂连用其他治疗药物开展的统计结果，所以本研究需通过对亚组的分析，以明确连花清瘟制剂的不良反应发生率。

在亚组分析中首先按连花清瘟制剂是否联用其他治疗药物进行亚组分析。共纳入62篇单用连花清瘟制剂文献，涉及的研究病例中，连花清瘟制剂组共有4 566例患者，对照组中共有4 295例患者。连花清瘟制剂组中发生了不良反应低于对照组的不良反应。在纳入的65篇联用连花清瘟制剂文献中，连花清瘟制剂组中不良反应低于对照组的不良反应发生率。这些结果均提示了联用亚组的不良反应高于单用亚组，这也间接反映了这些不良反应可能是连花清瘟制剂联用药物引起的不良反应。

自2020年暴发新型冠状病毒疫情以来，连花清瘟颇受关注，在大流行的当下，对其进行安全性系统评价对常规开展连花清瘟辅助治疗呼吸道感染具有一定借鉴意义。但本研究仍存在不足之处：1）干预措施的不一致：连花清瘟制剂的联用药物涉及多种，如抗生素、抗病毒等药物，这些可能会使不良反应的发生率发生偏倚;2）研究观察中的不良反应不具体;3）研究实验质量不高，大多数文献随机化的具体方法及随机方案并未详细描述。

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（2021-03-08收稿 责任编辑：王明）