中医药治疗肝胃不和型胃食管反流病的用药规律研究

徐景新 陈宏慈

湖北中医药大学中医临床学院，湖北武汉 430065

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD），根据症状中医将其归为“吐酸、吞酸”，临床分为糜烂性食管炎、非糜烂性GERD、Barrett 食管三类[1]。GERD 患病率正逐年增加[2]，有研究[3]认为GERD与抑郁症有显著关联，提示肝气郁结与GERD 病因密切。有网络分析显示，肝胃不和在GERD 证型中占比最高[4]。临床上采用质子泵抑制剂疗法，有增加社区获得性肺炎的风险，不宜长期使用[5]。因其难根治性及与情绪的密切关联，GERD 极易复发，因此中医“疏肝和胃”法更适合其慢性难治性特征。本研究旨在分析现代中医治疗肝胃不和型GERD 的用药规律，探讨中医药治疗该病的用药思路及理论依据。

1 资料与方法

1.1 方剂来源

在中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库中，将“胃食管反流”“吐酸”“肝胃不和”等作为主题词搜索，时间为2010 年1 月至2020 年12 月。

1.2 诊断标准

参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制订的《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》[6]肝胃不和证的诊断标准。

1.3 纳入标准

①数据来自临床病例；②符合GERD“肝胃不和”证诊断标准；③符合随机对照分组；④差异有统计学意义，文献结论明确有疗效。

1.4 排除标准

①数据来自经验方，未经临床对照分析；②包含其他治疗手段，如针灸、中成药等；③重复的中药组方。

1.5 药物名称规范化

依据《中华人民共和国药典》[7]2020 版对中药药名进行规范，如“乌贼骨”统一为“海螵蛸”，“大贝”统一为“浙贝母”等。

1.6 资料处理与数据分析

将整理后的方剂录入“中医传承计算平台v 3.0”，运用数据管理和分析模块，对纳入的108 首中药复方进行中药“四气”“五味”“归经”“功效类别”“药物频次”“关联规则”“聚类分析”的统计分析。

2 结果

从检索库中共检索出939 篇文献，收集方剂227 条，剔除相同组方后，最终纳入方剂108 条。

2.1 用药属性分析

2.1.1 药物“四气”分析 治疗GERD 中药“四气”以“寒”（366 次，37.20%）、“温”（362 次，36.79%）居多，使用频次984 次。见图1。

图1 四气统计雷达图

2.1.2 药物“五味”分析 治疗GERD 药物以“苦”味（654 次，37.05%）和“辛”味（568 次，32.18%）居多，使用频次共1765 次。见图2。

图2 五味统计雷达图

2.1.3 药物归经分析 治疗GERD 药物主要归“脾”（767 次，25.07%）、“肺”（560 次，18.67%）、“胃”（504 次，16.47%）、“肝”（425 次，13.89%），使用频次共3060 次。见图3。

图3 归经统计雷达图

2.1.4 药物功效分析 治疗GERD 药物主要为“理气药”（234 次，24.15%）及“补虚药”（232 次，23.92%），使用频次共969 次。见图4。

图4 功效频次统计

2.2 用药模式分析

2.2.1 药物频率分析 108 首治疗GERD 组方共使用中药122 味，频次共计1195 次，柴胡频数最高（85 次）；频数≥20 次的中药共18 味。见表1。

表1 高频药物频数、频率

2.2.2 高频药物组合分析 将整理后的方剂录入中医传承辅助平台进行组方规律挖掘，在“关联分析”中，将支持度设为30（约整体数据的27%），再按其频次进行降次排序，得到柴胡-白芍、白芍-半夏、柴胡-甘草等20 个组合，共由8 味中药组成，即柴胡、白芍、半夏、甘草、枳壳、陈皮、香附、黄连。常用药对有“柴胡，白芍”“白芍，半夏”等，常用的3 味药组合有“甘草，白芍，枳壳”“柴胡，白芍，枳壳”。见表2。

表2 高频药物组合

2.2.3 关联分析 在“关联分析”中，将置信度设为0.75，在“规则分析”中对上述药物组合进行分析得到相关规则系数17 条，其中“甘草->柴胡”“白芍，陈皮->柴胡”关联系数较高。见表3。

表3 支持度≥30 条件下药物组合频次

2.3 聚类分析

2.3.1 核心组合分析 将k（聚类个数）设为“3”，进行无监督熵聚类，可得到3 个具体核心类方组成。见表4。

表4 新核心组方及频数

2.3.2 常用中药网络展示 基于“方剂聚类分析图”，得出1 个新核心方的网络展示。复杂网络分析显示新核心方“柴胡、甘草、白芍、半夏、枳壳、香附、陈皮、枳实、黄连、海螵蛸”是以“柴胡疏肝散”为核心方进行加减。胃气上逆，加旋覆花降逆止呕；脾虚，加白术、茯苓、党参健脾益气；痞满，加厚朴消痞除满；胃胀严重，加延胡索理气止痛；烦躁易怒，加郁金疏泄肝火；胃寒，加吴茱萸散寒止呕。见图5。

图5 肝胃不和型胃食管反流病的常用药网络展示

3 讨论

肝胃不和型GERD 病因多为情志内伤、饮食无节，或外感邪气，“恼怒忧郁，伤肝胆之气，乘胃克脾，遂成酸水浸淫之患矣”[8]；“胃中泛酸，嘈杂有灼热感，多因肝气犯胃”[9]；肝失疏泄，从而胃失和降，浊气上逆，发为本病[10]；“然总是木气所致，若非木气，即寒、即热、即怫郁，亦不酸，以酸为木气也”[11]。都指出病因虽多，但究其根本仍为“本虚标实”，因脾胃虚弱，致外感内伤可乘虚而入，或肝气犯胃，致该病往往寒热错杂，因寒致热，因虚致实。

通过平台分析得出的结果与上述观点基本一致：常用药药性以“寒、温”居多，且偏“苦、辛”，大多归“肺、脾、肝”经，多以理气药和补虚药为主，“柴胡、枳壳、陈皮、黄连、白术、茯苓”等多为疏肝行气、健脾燥湿之药。由于脾胃虚弱，土壅木郁，致肝气郁结，肝胃不和；又可因外感邪气、寒热客胃、饮食不节，出现寒湿或湿热蕴于中焦，引发胃胀、反酸、嗳气等症状。“苦”降逆下气，“辛”能散能行，皆使壅滞的肝胃之气运行通畅，由于虚实夹杂，应做到“行”与“补”的平衡，理气同时也注意虚为本质，重视对脾胃的调养，补脾益气。

通过平台聚类分析得出3 个新方，方1 中柴胡疏肝解郁，香附理气止痛，白芍柔肝止痛，二药共助柴胡解肝经之郁，陈皮、枳壳理气行滞，甘草调和诸药。全方疏肝行气，兼行气止痛之效[12]。脾为气机枢纽，脾主升，肝主降，升降失常，则清气不升，浊气不降，故见中焦痞满、寒热错杂、反酸嗳气。方2 针对寒热夹杂证，用半夏辛温除痞降逆、黄连性苦寒泄热开痞，二药搭配意“辛开苦降”；枳实宽中行滞，大枣、茯苓益气健脾，全方寒热互用、苦辛并进、补泻兼施[13]，来调节因虚致实的GERD。GERD 患者的血清胃泌素、胃动素、P 物质水平低于健康人群，而血清血管活性肠肽水平明显高于健康人群[14]。“半夏”可提高胃泌素、胃动素、P 物质水平，降低血管活性肠肽水平，从而提高食管下括约肌压力，减少胃酸反流[15]。方3 中海螵蛸制酸止痛，有抑制胃酸分泌和抑制胃内容物反流的作用[16]；黄芩清降胃火，且对幽门螺杆菌体外抗菌活性的作用显著[17]，与吴茱萸相配可用于肝胃郁热不和所致呕吐吞酸、嗳气口干等症[18]。

由于食道抗反流屏障功能下降，引起食管黏膜炎症及胃、十二指肠功能失常，胃内容物和压力增加，致胃扩张造成反流[19]，所以抑制胃酸分泌及提高食道下端括约肌功能、增加胃的正向蠕动是治疗GERD 的关键[20]。柴胡中的皂苷可刺激肠道平滑肌，抑制胃酸分泌；白芍有抗抑郁、调节胃肠道作用[21]，且对酸引起的扭体反应有明显镇痛作用；半夏主要成分中的茴香脑、柠檬醛、1-辛烯等可抑制神经中枢而镇吐，并可通过调节5-羟色胺的表达而缓解抑郁相关症状[22]；枳壳主要含黄酮类，可推动胃运动及胃排空[23]；香附主要成分为挥发油，有抑制肠管收缩作用[24]；黄连的主要成分小檗碱，可抗胃溃疡及胃酸的分泌[25]；陈皮含挥发油、黄酮等，实验证实陈皮有抑制家兔十二指肠的自发活动；海螵蛸中的碳酸钙能中和胃酸，促进溃疡面愈合[26]。现代医学研究提示，柴胡疏肝散加味治疗GERD肝胃不和证具有增加胃肠蠕动、促进胃排空及抗抑郁作用[27]。因此这3 个新的核心处方可作为临床医师的参考方向。

本研究运用数据挖掘技术对肝胃不和型GERD用药规律进行探讨，提示疏肝和胃、补益脾胃为根本治法。基于用药属性分析，了解到临床针对此类疾病使用药物的四气五味、功效归经。基于关联规则分析，可得出高频药物及常用药组合；基于无监督的熵聚类算法可看出药物核心组合，将其提炼后可用于临床。不足之处是数据挖掘得出的结论不能看出药物的制法和品种，由于每个人体质不尽相同，临床上需根据具体情况进行方药调整。因此，不可拘泥于此结论，还需根据具体病情加以参考。