乌梅丸加减治疗泄泻的Meta分析
2021-10-30吕瑞民阴佳樑朱云飞
吕瑞民，阴佳樑，朱云飞
1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040
泄泻（Diarrhea），也称为腹泻［1］。腹泻病在全球都有较多的发生，年发病率可达7.5～10亿［2］。西医学多将腹泻分为感染性和非感染性，发病机制则认为是胃肠道的消化、吸收、运动、分泌的功能失调，致使肠腔的液体量增加，最终形成腹泻［3］。治疗多采用抗炎、抗感染、补液、补充离子、肠道黏膜保护剂及微生态制剂等措施。中医学认为泄泻发病多由外邪侵袭、饮食不节、情志失调、脾胃虚弱、肾阳不足等因素，以致脾失运化，胃的收纳和腐熟功能下降，肠道分清泌浊能力下降及传导失司，湿邪壅聚过剩而成。乌梅丸为治疗泄泻属寒热错杂证的代表方，被广泛应用于临床，在辩证准确及处方得当的前提下，常能起到较佳的疗效。本研究运用循证医学的理论和方法，对乌梅丸加减治疗泄泻的临床疗效进行系统评价，以便为临床应用提供循证学依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索策略
采用计算机及纸质书籍两种方式，综合检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）及PubMed等数据库，以主题词与关键词、自由词相结合的方法，检索自建库以来至2019年10月所有乌梅丸加减治疗泄泻的随机对照试验（RCT）。中文检索词为“乌梅丸”“泄泻”“腹泻”“随机”“随机对照试验”，英文检索词为“Wumei pill”“Wumei wan”“Diarrhea”“Randomized controlled trial”。
1.2 纳入标准
（1）研究类型：运用乌梅丸加减治疗泄泻的所有随机对照试验，无论何种随机、是否采用盲法、是否隐藏分组，均可纳入；（2）研究对象：符合中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）泄泻的诊断标准［4］的患者；（3）干预措施：试验干预为乌梅丸单方（丸剂、汤剂或散剂）、乌梅丸为主的加减方或联合西药，对照干预为西药或西医常规治疗；（4）结局指标：采用总有效率、症状积分改善、安全性指标（不良反应）、复发率为评定标准。
1.3 排除标准
（1）不属于临床对照研究；（2）不符合泄泻诊断标准者；（3）个案报道、文献综述、专家经验；（4）无符合结局指标的文献；（5）重复、数据有误、无数据可获取、动物研究等文献。
1.4 文献筛选和资料提取
由两位研究者独立根据纳入和排除标准对文献进行筛选，若出现分歧，应先讨论解决，当协商不定时，再由第三位研究者参与裁决。资料提取内容包括作者、发表年份、性别、年龄、病程、干预措施、结局指标等。
1.5 质量评价
根据Cochrane协作网提供的风险评估工具进行评价，根据风险的高低可分为3个等级：低风险、不清楚、高风险。判断文献的风险等级主要依据：（1）随机方式；（2）分配隐藏；（3）盲患者和医生；（4）盲结局评价者；（5）不完整的结局数据；（6）选择性报告；（7）其他偏倚。
1.6 统计学方法
应用Revman5.3软件对筛选出的文献数据资料进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示，连续性变量采用均数差（MD）或标准化均差（SMD）及其95%CI表示。异质性检验采用I2作为显著性判断标准。若I2=0%时表示无异质性，而I2的数值越大，则研究间的异质性可能会增大。当P≥0.05，I2≤50%时，则提示研究结果间的异质性不显著，使用固定效应模型（FEM）进行数据分析；当P＜0.05，I2＞50%时，表示异质性有显著性差异，使用随机效应模型（REM）进行数据分析，通过合并效应量而得出更加准确的结果。
2 结果
2.1 文献检索结果
翻阅纸质书籍共获取文献136篇，依据纳入和排除标准，将不符合要求的文献排除，剩余文献0篇；计算机检索共获取文献1 437篇，最终纳入28篇［5-32］，全部为中文文献，纳入研究者共有2 337例，试验组有1 186例，对照组有1 151例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。
表1 纳入文献的基本特征
图1 文献筛选流程图
2.2 文献质量评价
有6篇［8、21、23、28-29、32］的 随 机 方 法 较 为 恰 当，20篇［5-7、 9-17、20、22-27、30-31］虽提出随机但未作具体描述，2篇［18-19］并未提到随机；纳入文献均未采用隐藏分组；仅有2篇［13、28］提供了盲法，1篇［28］有失访记录，其余27篇［5-27、29-32］均未提及。整体来看，多篇文献的随机方式不明确，分配隐藏和盲法实施的风险偏高，反应出文献质量不佳，对Meta分析的可信度会有所降低。偏倚风险见图2、图3。
图2 偏倚风险百分图
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率的Meta分析 对纳入的28篇文献进行总有效率的Meta分析。异质性检验结果，P=0.68，I2=0%，无统计学异质性，采用固定效应模型。结果显示：合并OR=4.55，95%CI为（3.52，5.89），Z=11.54，P＜0.00001，表明试验组的总有效率高于对照组，见图4。
图4 总有效率的森林图
2.3.2 中医症候积分的Meta分析 对纳入的11篇［5、15、18-20、25、27、30-32］文献进行中医症候积分的Meta分析。异质性检验结果，P＜0.00001，I2=93%，异质性较大，采用随机效应模型。结果显示：合并SMD=-1.51，95%CI为（-2.61，-0.87），Z=4.59，P＜0.00001，表明试验组的中医症候积分改善优于对照组，见图5。
图5 中医症候积分的森林图
2.3.3 不良反应的Meta分析 对纳入的6篇［6-7、12、14、24、26、32］文献进行不良反应的Meta分析。异质性检验结果，P=0.13，I2=41%，异质性较小，采用固定效应模型。结果显示：合并OR=0.43，95%CI为（0.23，0.79），Z=2.70，P=0.007，表明试验组的不良反应比对照组低，见图6。
图6 不良反应的森林图
2.3.4 复发率的Meta分析 对纳入的5篇［6、23、25-26、30］文献进行复发率的Meta分析。异质性检验结果，P=0.04，I2=59%，异质性较大，采用随机效应模型。结果显示：合并RR=0.34，95%CI为（0.13，0.86），Z=2.27，P=0.02，表明试验组的复发率比对照组低，见图7。
图7 复发率的森林图
2.4 发表偏倚评价
通过制作总有效率的漏斗图，结果可见总体各点集中于中上部，“漏斗”的对称形态不佳，说明纳入的研究可能存在发表偏倚，见图8。
图8 发表偏倚的漏斗图
3 讨论
泄泻既是一种常见疾病，也是一种多见的临床症状，常由胃肠道疾病引发而来，如急慢性肠炎、溃疡性结肠炎、腹泻型肠易激综合征等，也可因其他系统疾病损伤消化、吸收功能而出现。国内外对腹泻病的病原普、细菌学研究较多，从研究的结果来看，多为大肠埃希菌、痢疾志贺菌［33-34］。伴随着物质生活和社会环境的改变，沙门菌属、弧菌属及单胞菌属等所导致的腹泻较以往增多［35］。现今，乌梅丸被广泛地应用于临床治疗泄泻。研究表明，乌梅丸具有抗炎杀菌、增强免疫力、改善肠道菌群失调和保护黏膜屏障等多种功能［36］。
本研究采用Meta分析方法对乌梅丸加减治疗泄泻的总有效率、中医症候积分改善、安全性指标（不良反应）、复发率进行分析。Meta分析结果显示：与西药或西医常规治疗相比，乌梅丸为主的加减方或联合西药治疗泄泻疗效显著，能够更好地改善症状，停药后复发率低，治疗效果的稳定性好，不良反应少，安全性高。
本次研究纳入的文献数和样本量较少，无外文文献，局限性较大。文献的整体质量评价偏低，偏倚风险评估较高，临床疗效及中医症候积分评价标准不同，多篇文献无随访或随访结果不明确，纳入的文献中仅有1篇提及阴性结果，这些可能都会影响到Meta分析结果的科学性和稳定性。故为了使研究结果更为科学严谨，期望今后能多进行大样本量、多中心研究，采用正确的随机方式、隐藏分组、盲法等，制定较为标准的疗效指标，重视随访内容，以减轻可能存在的偏倚，提高研究的文献质量，为此次研究结论提供更为有力地支持。
