HPV分型检测与宫颈癌防治的研究进展

杨达平

【摘要】宫颈癌是我国女性常见的恶性肿瘤，已经严重威胁到女性健康。HPV感染是主要致病因素，并与基因型别关系密切。因此，开展HPV分型检测，并根据检测结果指导临床，在HPV疫苗接种、宫颈癌筛查、早诊早治，降低宫颈癌死亡率等方面有重要意义。本文从HPV及其生物学特征、HPV感染与宫颈癌的关系、HPV分型检测在宫颈癌防治中的临床意义几方面就HPV分型检测与宫颈癌防治研究进展作一综述。

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020年全球最新癌症负担数据》，全球新发宫颈癌604，127例，其中109，741例为我国患者，约占20%，并有59，060例病人死于宫颈癌，对我国妇女的生命健康和生活质量造成了极大的危害。大量研究已经证实，人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌的主要病因，宫颈癌成为人类历史上唯一病因明确、可预防、及早处理可治愈的癌症。为此，我国政府从普及HPV疫苗接种、宫颈癌筛查、宫颈上皮内瘤变及宫颈癌治疗与管理三个层面着手制定和落实了三级防控措施，并不断优化完善，力争实现“消除宫颈癌”的愿景。

1.HPV及其生物学特征

HPV一种无包膜的环状双链脱氧核糖核酸（DNA）病毒，直径约55～60nm，为多面体形。病毒核心为病毒基因组，由上游调节区（NCR区）、早期转录区（E区）、晚期转录区（L区）组成。E区分为 E1～E7开放阅读框架，主要编码与病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的蛋白。L区分L1和L2，分别编码主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白。目前研究已经发现HPV有206种亚型。

2.HPV感染与宫颈癌的关系

HPV是常见的病原体，约80%的人都曾感染过HPV，性接触是HPV主要传播途径。研究证实，HPV持续感染是宫颈癌的主要病因，其发病机制是HPV寄生在受损的宫颈上皮内，与宿主DNA整合，阻碍损伤上皮修复痊愈，引起宫颈上皮内瘤变（CIN），继而进展为宫颈癌。流行病学研究显示，不同HPV基因型的致病性存在显著差异，临床上根据HPV的致癌性，将其分为低危型和高危型两种。HPV6、11、42、43、44属低危型， 主要导致宫颈上皮低度病变和尖锐湿疣;HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82属高危型，与宫颈癌关系密切。不同HPV基因型除了致病性存在显著差异外，还具有很强的地域性，不同国家和地区HPV的感染率及基因型分布均存在差异。欧美主要致癌亚型为16、18、45、31和33，非洲为35、16、31、45和56，南美以16和58最常见，而亚洲的主要致癌亚型为16、18、33、58和52。我国约70%的宫颈癌患者源于16（感染率为79.6%，明显高于国外）、18、58和52基因型感染所致，大多数地区，如上海、广东、香港等地区常见基因型均为16、58、33、52、31、18和66，新疆地区16、52、58、6、18和11，台湾地区16、18、31、33、35。

3. HPV分型檢测在宫颈癌防治中的临床意义

大量研究发现，从高危型HPV感染到CIN并最终发展为宫颈癌，大约需要6-10年时间。因此，宫颈癌防治思路明确，就是针对HPV从感染到致癌的整个过程，从普及HPV疫苗接种、宫颈癌筛查、宫颈上皮内瘤变及宫颈癌治疗与管理三个层面来进行的。我国政府也制订了宫颈癌三级防控策略，并不断完善优化。

（1）HPV分型检测与HPV疫苗接种

大量临床实践已经证实HPV疫苗接种是预防宫颈癌发病的有效方法。世界上第一例HPV疫苗于2006年在澳大利亚首先应用于临床，至今全球已有116个国家将HPV疫苗注射纳入国家层级全国性防疫计划。我国于2017年8月3日批准了首个HPV疫苗在国内上市应用于临床。目前应用于临床的HPV疫苗根据所针对病毒基因型的不同，分为二价、四价和九价三种。二价疫苗针对16和18两种病毒亚型;四价疫苗针对6、11、16和18四种亚型;九价疫苗用于6、11、16、18、31、33、45、52和58的预防。综合前述研究结果，我国最常见的亚型为16、58、33、52、31、18和66，所以，我国妇女应接种九价疫苗才能更好地起到预防宫颈癌的作用。

（2）HPV分型检测在宫颈癌筛查中的作用

近年来，HPV检测已成为宫颈病变筛查的主要项目。ASCCP宫颈癌防治指南也是以HPV分型检测为导向进行设计。妇女常规体检时推荐HPV分型检测联合宫颈液基细胞学检查（TCT），当HPV16/18阳性，直接进行阴道镜检查;其他高危型阳性，TCT异常者，进行阴道镜检查并取活检;其他高危型阳性，TCT正常者，建议1年后复查，复查高危型HPV持续阳性者，行阴道镜检查;HPV阴性，TCT正常者，可三年后再行常规筛查。董艳等对98例女性HPV检测的研究，也证实患者感染HPV类型对其发病风险度能做出预测，对指导受检者明确下一步处理，或确定筛查时间间隔起到重要指导意义。

（3）宫颈上皮内瘤变及宫颈癌治疗管理

随着研究深入，HPV分型检测在CIN和宫颈癌患者的治疗中也起到越来越重要的作用。国内研究显示不同HPV基因型与宫颈癌组织学类型密切相关，各组织学类型宫颈癌中最常见HPV基因型分别为：鳞癌为16、58、18、52，腺癌为18，而小细胞癌中为18最常见。HPV45主要出现在浸润性宫颈鳞癌中，而51、68、66、31、35等亚型主要导致宫颈上皮内瘤变。因此，对16、58、18、52和45等高致癌性HPV亚型感染的CIN患者，可适当扩大手术范围。张广凤认为，此类患者确诊后需及时予以治疗，当前治疗方式包含破坏宫颈表面组织物理疗法、切除宫颈组织手术方法，对于部分年龄高、无生育要求者可推荐全子宫切除，避免进展为宫颈癌。对于宫颈癌患者，除根据FIGO分期选择相应宫颈癌根治术外，两年内需间隔3-4个月开展1次复查，3-5年内间隔6个月开展1次复查，第6年开始每年开展1次复查，以预防宫颈残端癌、阴道癌的发生。

4.小结

近年来，伴随分子生物学有关技术不断发展，HPV分型检测的敏感度和特异度有了明显提升，HPV分型检测为临床对宫颈癌的预防、早诊早治及预后评估提供了重要的参考依据，在宫颈癌防治中将起到越来越重要的意义。

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