氢气联合化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效研究

王文华 王绍迪 冯志军

肺癌是我国乃至全世界最常见的恶性肿瘤。根据2020年全球癌症数据显示，肺癌新发病例为220万，死亡病例为180万，占癌症总死亡的18.0%；与2018年的数据相比，仍呈上升趋势[1-2]。NSCLC是最常见的肺癌，约占85%[3]，其确诊时多已处于中晚期，因此联合化疗成了最重要的治疗；由于化疗的副作用[4-5]，该病总体治愈率和生存率仍然较低。近年来有研究发现肺癌与氧化应激和炎性反应相关[6]。但临床中使用的抗氧化剂效果欠佳[7-8]。而氢气因为抗炎、抗氧化、调节信号转导的作用使其在该病的治疗中看到了希望。氢气在不干扰正常氧化应激的情况下，不仅可通过抑制癌细胞增值、促进凋亡，控制病情进展[9-11]；还可降低化疗药物的不良反应[12]。为临床治疗肺癌提供参考依据。

资料与方法

一、一般资料

选取2019年07月—2021年01月河大一附院经组织病理学、影像学确诊的Ⅲ、Ⅳ非小细胞肺癌患者；入选标准：(1)具有影像学可测量的实体病灶；(2)意识清晰依从性较好，能够积极配合者。排除标准：(1)在首次给药前已诊断为其他类型的恶性肿瘤；(2)合并严重的心肺功能不全者 ；(3)有严重的精神病变患者；(4)存在严重的造血系统、肝肾功能异常的患者；(5)不能配合治疗者；(6)对相关治疗药物过敏者。患者及家属知情本研究内容并签署知情同意书，本研究已通过医院伦理委员会批准。其中观察组33例，对照组32例。观察组男21例，女12例；年龄48～74岁，平均63.18 ±5.77岁；鳞癌9例，腺癌24例；临床分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期20例；对照组男23例，女9例；年龄46～73岁，平均62.36±6.24岁；鳞癌12例，腺癌20例；临床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期21例。比较两组间患者的一般数据，无明显差异(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 两组间一般资料比较

二、治疗方法

所有患者在化疗前均给予保护胃黏膜、止吐等药物常规治疗。两组均在常规治疗的基础上给予培美曲塞联合顺铂，第1天给予培美曲塞500 mg/m2静脉滴注，第1～3天给予75 mg/m2顺铂静脉滴注。1个周期为21天，治疗4个周期；在治疗过程中若出现严重并发症、无法耐受、疾病进展等情况，则根据具体情况终止相应的治疗。

三、吸氢

由深圳市科力恩生物医疗有限公司提供的(型号：KLE-XQ004)氢气机，流量为600mL/min；A孔是空气、B孔是氢气，观察组与对照组在化疗的基础上分别吸氢气、空气。每天吸4 h，早晚各2 h，连续14天。采用滚动的方法收集数据，观察组和对照组同时进行。

四、观察指标

(1)观察两组晚期NSCLC患者化疗前与化疗4个周期后生存质量变化，采用KPS评分评价，其中KPS评分越高表明生存质量越好；(2)采集两组患者治疗前后的血液，观察两组晚期NSCLC患者化疗前与化疗4个周期后CEA、CA125的变化；(3)比较两组恶心呕吐、血液毒性反应、肝肾损伤、皮疹等不良事件的发生率。

五、近期疗效标准评价

化疗4个周期后比较两组的疗效，参照实体肿瘤疗效评价，包括进展(PD)、稳定(SD)、部分缓解(PR)和完全缓解(CR)。疾病控制率=(CR+PR+SD)例数/总例数；总有效率=(CR+PR)例数/总例数。

六、统计学方法

结 果

一、两组患者化疗前后KPS评分比较

化疗前，2组患者KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05);化疗4个周期后，2组患者KPS评分均较化疗前增加，且观察组KPS评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组化疗前后KPS评分比较

二、两组近期疗效比较

比较2组患者近期总有效率，对照组为34.4%,观察组为54.5%，差异无统计学意义(P>0.05);但疾病控制率观察组为84.8%(28/33)，明显高于对照组患者的59.4%(19/32)，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 两组实体肿瘤疗效比较[n(%)]

三、两组药物相关不良反应比较

化疗期间，比较两组恶心呕吐、血液毒性反应、肝肾损伤、皮疹等。其中观察组的血液毒性反应、肝肾损伤发生率均低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)(见表4)。

表4 两组间药物相关的不良事件比较[n(%)]

四、两组患者化疗前后肿瘤标志物变化比较

化疗前，2组患者血清CA125和CEA水平比较，无明显差异(P>0.05);化疗4个周期后，2组患者血清CA125和CEA水平较化疗前降低，且观察组血清CA125和CEA水平明显低于对照组，有显著差异性(P<0.05)(表5，6)。

表5 两组化疗前后CEA(ng/mL)水平比较

表6 两组化疗前后CA125(U/mL)水平比较

讨 论

肺作为与外界气体交换的器官，受到各种因素侵袭后容易产生炎症介质和活性氧，而高浓度的活性氧和炎细胞(特别是巨噬细胞)是肿瘤微环境中不可或缺的一部分，两者共同促进癌细胞的增殖、浸润与转移[6,13-14]。近年来，研究发现氢气可以通过抑制CD47的表达，增加巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用，诱导癌细胞的凋亡，抑制肺癌的进展[11]；另一研究表明[15]，富含氢盐水联合PI3K抑制剂通过降低磷酸化(Phosphorylation)阻断磷酸酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路(Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)，抑制A549细胞的生长，诱导A549细胞凋亡，与此同时还可以降低丙二醛(Malondialdehyde，MDA)表达和增加超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)活性；而PI3K/AKT信号通路同样对于巨噬细胞活化、调控巨噬细胞的生物学行为，起着关键的作用[16-17]。表明氢可以通过抗氧化、增加抗氧化酶的活性、调节信号通路等干扰肿瘤的浸润、生长、转移等。截止到目前为止，氢气联合培美曲塞+顺铂研究报道相对较少。本研究结果显示，与对照组相比，观察组能够显著升高KPS评分，改善患者的生活质量；而对于近期总有效率评估，对照组为34.4%,观察组为54.5%，两组差异无统计学意义；但疾病控制率观察组为84.8%，明显高于对照组患者的59.4%，两组疾病控制率P<0.05；表明氢气对于提高晚期NSCLC患者的生存质量显示出独特的治疗优势。

顺铂作为晚期NSCLC常用的化疗药物，因其抗癌谱广，可以治疗包括头颈部肿瘤、生殖细胞肿瘤、膀胱肿瘤、淋巴瘤等多种恶性肿瘤[18]。常见的副作用包括恶心呕吐、疲劳以及食欲下降[19]，甚至出现严重的肾毒性、骨髓抑制[5]，不可逆的副作用可导致患者生活质量下降，经济负担加重；然而，治疗过程中，药物的副作用及耐药机制的发生，均与活性氧的产生密切相关[20-22]。这就表明调节活性氧的水平在治疗过程中尤为重要。一项研究证实，氢在不干预正常听力的情况下，可以缓解顺铂引起的听力下降，通过降低氧化应激标记物如MDA和8-异前列腺素F2a(8-iso-prostaglandin-F2a，8-iso-PGF2a)的表达、促进毛细胞功能的修复[12,23]，提高患者的生活质量；另一项研究表明，氢还可以缓解顺铂所引起的肾损伤[24-25]，在改善肾功能的同时并未出现累积中毒和严重的副作用；更为重要的是，氢还可以缓解恶心呕吐[26]、厌食[27]、以及调节血象、肝酶水平[28-29]。本研究结果显示，与对照组相比，氢气与培美曲塞+顺铂联合应用时，可以显著降低化疗药物引起的不良反应，尤其在改善中性粒细胞计数减少(P=0.001)具有显著的差异性；其次是白细胞减少(P=0.002)、血小板减少(P=0.004)、血红蛋白减少(P=0.009)；但对于恶心呕吐改善(P=0. 236)并不显著。这就表明，氢气可以降低化疗药物的副作用。但这种改善化疗药物副作用所呈现的不同差异性，调节活性氧水平的具体机制、通路尚不明确，还需进一步证实。

分子氢的研究历史悠久，可以通过口服、静脉注射、腹腔注射或局部给药的方式治疗多种疾病[30-31]。但由于氢是惰性气体，在水中的溶解度非常低，并且不同的给药方式，疗效也具有差异性，导致器官靶向性和利用率都较低；而本研究通过从水中电解产生氢气，并以气体扩散的形式可以快速、高效的进入肺部，实现对脏器的靶向治疗。研究表明，吸氢可以治疗肺损伤、哮喘[32-33]等多种呼吸系统急重症，并且疗效显著。除此之外，氢可以有效地透过细胞膜到达细胞核和线粒体[34]；甚至还可以通过血脑屏障，治疗肺癌脑转移患者[35]。通过本研究发现，化疗4个周期后，观察组血清CA125和CEA水平明显低于对照组，疗效显著；由此提示氢气联合培美曲塞+顺铂可降低血清CA125和CEA水平。为晚期NSCLC的治疗提供参考依据。但本研究也存在一些不足的地方，如样本量小，试验周期短，对于氢气的效果评价不全面；以及与药物联合应用时干预治疗的具体周期、具体机制，还需大规模、多中心的临床试验证实与不同方案联合使用时的差异性。同时观察随访期间受到疫情的影响，未对患者的远期疗效进行评价等。

结 论

综上所述，氢气作为辅助治疗方法，可以提高对晚期NSCLC的治疗效果，在提高疗效的同时，还可以降低药物的不良反应和肿瘤标志物水平。