IL-17在肺癌中的研究进展

周鑫 朱翠敏 赵如涵 王田田 王东娟 吕喜英

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，预计2020年肺癌将占所有肿瘤的新发病例数的第二位，其死亡病例数将升至第一位[1-2]。虽然许多因素与肺癌的发病机制有关，其中与炎症细胞因子表达失调相关的局部慢性炎症是人们关注的焦点[3]，而肺癌是典型的炎症相关癌。近年来随着人们对炎症因子IL-17的研究不断深入，推测IL-17可能参与了肺癌发生、进展、转移的全过程，本文对目前这一领域的研究进行综述。鉴于文献中通常将IL-17A简称为IL-17，本文沿用了这一习惯名称。

IL-17概述

IL-17通过诱导促炎分子参与肺癌的发生

炎症是化学信号和细胞过程的协调组合，旨在修复组织损伤。炎症是一个自然的过程，原则上对个人有益，然而，持续的炎症可以刺激肿瘤的发展[6]。据报道，人类约有15%的癌症是在感染和慢性炎症的背景下发生的[12]。IL-17是炎症反应的早期启动因子，能诱导上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞产生和分泌IL-6、IL-8等因子[12]。此外，IL-17是Th17细胞的主要效应细胞因子，通过激活T细胞，刺激上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞产生多种细胞因子，如IL-6、IL-8、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和细胞粘附分子-1(CAM-1)，是一种强大的促炎细胞因子[13]。

IL-17在肺上皮细胞过度表达可引起趋化因子产生和白细胞浸润，IL-17的过量产生与异常炎症有关，而异常炎症可能与肿瘤生长有关。肺腺癌患者通过IL-17信号机制，抵抗PD-1阻滞和增强中性粒细胞向肿瘤部位的迁移[14]。此外，肺癌中高水平的IL-17将单核/巨噬细胞招募到肺癌微环境中，PGE2诱导它们分化为M2巨噬细胞，而M2巨噬细胞通过分泌生长因子、血管内皮细胞生长因子、基质金属蛋白酶和免疫抑制细胞因子/趋化因子促进肿瘤生长和转移[15]。IL-17还可通过免疫细胞产生其他促炎细胞因子间接促进肿瘤生长，或者在胶质瘤模型中直接通过刺激肿瘤干细胞来促进肿瘤生长[16]。Xu等人的自体肿瘤模型证实了这一点，IL-17在3周内使肺癌的生长比对照组小鼠增加1倍，并通过上调基质金属蛋白酶-9(MMP-9)增加了肺癌细胞的运动性和侵袭力[17]。

IL-17通过刺激肺癌细胞的EMT促进肺癌细胞增殖

IL-17可通过刺激肺癌细胞的上皮-间充质转化(EMT)，从而促进肿瘤的进展和转移。EMT是上皮细胞复杂的重编程过程，近年来被提出在包括肺癌在内的肺部炎症型疾病中起重要作用。最近有研究表明，IL-17可能通过诱导EMT促进肺癌的进展[18]。肺癌中，ZEB1是EMT过程中的一个主要因素，ZEB1是一种转录抑制因子，可通过诱导癌细胞的EMT促进肿瘤的侵袭和转移[19]。IL-17被证明可诱导ZEB1的表达，在IL-17处理的细胞中，当ZEB1上调时，肺癌细胞中标志性的EMT表型标志物vimentin和E-cadherin被诱导，并与细胞迁移增加相关[19]。Huang[20]等的研究进一步证实IL-17在体外可通过Stat3信号通路上调Vimentin表达和下调E-cadherin表达促进了肺癌细胞的EMT，间接促进肺癌细胞增殖。

IL-17促进肺癌血管生成

高水平的IL-17表达与肿瘤微血管密度和血管内皮生长因子水平升高有关，IL-17可通过促进CXCR-2依赖性血管生成来增加肺癌的净血管生成活性和体内生长[21]。并且，IL-17可选择性地促进血管紧张素转换酶分泌一系列促进血管生成的CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL5、CXCL6和CXCL8[22]。体外培养的95D和95C肺癌细胞系在IL-17存在下，培养上清液中血管内皮生长因子的表达增加，这种增加被发现是IL-17浓度依赖性的[23]。Pan[24]等人的研究发现IL-17通过激活肺癌细胞中的STAT3/GIV信号并随后上调其下游靶VEGF促进肺癌肿瘤血管生成，在人类非小细胞肺癌组织中进行的免疫染色实验表明，IL-17和GIV表达与肿瘤血管的增加显著正相关。

IL-17促肺癌生成与抗肺癌之间的悖论

IL-17与其他细胞因子一样，似乎是一种多效性细胞因子，肿瘤微环境可能受到IL-17的不同调节，这也是IL-17在肿瘤中的作用存在争议的原因。近期有研究指出IL-17在炎症和癌症发生的早期就是促癌的，而抗肿瘤活性的发展与已建立的肿瘤中，细胞因子和免疫细胞微环境的变化有关[25]。在少数N2转移和AJCCⅢ期患者中观察到的IL-17A表达水平显著降低，提示IL-17A的促炎反应随肿瘤进展而受到抑制，并提示IL-17A在非小细胞肺癌发生发展中的抑制作用[26]。IL-17A是miR-9的靶基因，miRNA-9可以作为IL-17A mRNA的拮抗性介质调控IL-17A的表达。IL-17A与肿瘤进展相关的促炎作用的抑制，可能与Th17细胞的免疫原性有关，也可能提示IL-17在肿瘤进展中的抑制作用[26]。因此，IL-17细胞因子在肺癌的发生发展中，可能有不同的作用，这取决于其免疫原性、临床分期、癌症的起源以及炎症过程和血管生成在其发病机制中的作用。

IL-17作为肺癌治疗靶点

目前，以铂为基础的化疗在肺癌疗效方面已经达到了一个平台期，人们正在努力寻找新的治疗方法来提高总体生存率。IL-17免疫轴的调节潜力使IL-17成为癌症免疫治疗的一个有吸引力的靶点。Wang[27]等的研究发现结肠癌药物5-氟尿嘧啶可以诱导IL-17，在结肠癌的临床前模型中，IL-17阻断与化疗相结合取得了比单独使用5-氟尿嘧啶更好的肿瘤抑制效果。肿瘤耐药方面，Sui[28]等发现了IL-17通过促进PI3K-Akt-mTOR信号转导和抑制Bcl-2表达来促进顺铂耐药的新机制，这可能有助于设计新的治疗策略来克服顺铂耐药。利用癌基因激活的小鼠肿瘤模型已经表明，在癌前肿瘤中删除IL-17或在转移前阻断IL-17会导致肿瘤抑制[29]。可见，除了目前可用的靶向治疗外，未来应该考虑通过靶向Th17-IL-17途径来治疗癌症。在非小细胞肺癌患者中使用局部抗IL-17治疗的潜力来自于Reppert[30]等人的研究，人类和小鼠的肺癌中都有产生IL-17A的T细胞，阻断IL-17A可以提高肺癌小鼠的存活率。几种抗IL-17靶向药物目前正在开发中,这些药物可以单独或与抗PD(L)1为基础的治疗联合用于肺癌患者。此外，从目前通过抗IL-17来治疗牛皮癣的经验来看，IL-17途径干扰性抗体如secukinumab、ixekizumab、ustekinumab和brodalab已被证明可以安全使用[31]。值得注意的是，基于IL-17的癌症治疗，可能需要区分癌症类型、分期，甚至可能需要区分特定的IL-17亚型和受体亚单位[29]。目前针对IL-17作为癌症治疗的药物尚未在临床试验中报道，我们期待着未来将IL-17整合到抗癌治疗中开辟抗癌治疗新方向。

结语与展望

IL-17作为Th17的标志性细胞因子，具有不寻常的结构、受体和近端信号通路。在各种细胞系和小鼠模型中，已经观察到IL-17对肺癌增殖、血管生成、侵袭、迁移的影响，IL-17的直接致癌特性和间接致癌特性是相辅相成的，可以刺激早期肿瘤生长，抑制免疫系统。另外，在一定条件下IL-17还具有抗肿瘤作用，这使得IL-17成为肿瘤学中的一把“双刃剑”。越来越多的证据表明，IL-17的治疗干预为自身免疫性疾病和癌症提供了一个有吸引力的治疗选择，同时为肺癌的治疗开辟了新的希望。