妊娠合并哮喘患者血清25-羟维生素D3及相关因素含量分析

金明华 石璐 刘兆成 陈颖 虞燕霞

支气管哮喘是一种由多种细胞及细胞因子参与的慢性气道炎症性疾病，遗传因素和环境因素均可以影响其发病机制和相关表型。已有研究证实维生素D的缺乏与哮喘的发生发展有着密切的联系[1-2]。如果增加患者VD水平可以改善哮喘的相关参数和治疗效果[3]。妊娠合并支气管哮喘近年来有逐渐上升的趋势[4]。由于妊娠期哮喘影响到母子两代人的健康，因此备受关注。本文将研究妊娠哮喘患者血清中25-(OH)-VD3的水平，以及与哮喘相关因素的外周血嗜酸性粒细胞计数、CRP之间的相关性。以期进一步为妊娠哮喘患者寻找新的辅助性的诊断依据或者药物的治疗。

资料与方法

一、一般资料

选择性收集2019年1月—2020年12月年在我院就诊的妊娠合并哮喘患者56例(年龄27.65±3.57)作为观察组；收集其他哮喘妇女患者60例(年龄45.17±8.91)以及正常妊娠者60例(年龄28.15±5.74)作为对照组(见表1)。

表1 妊娠合并哮喘患者与正常妊娠妇女、其他哮喘患者年龄对比

二、哮喘患者入选标准及排除标准

入选标准：(1)反复发作喘息、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、理化刺激、运动等有关；(2)发作时双肺可闻及散在或弥漫性，以呼吸相为主的哮鸣音，呼气相延长；(3)上述症状可以治疗缓解或自行缓解；(4)症状不典型者PEF日内变异率或昼夜波动率≥20%。

排除标准：(1)慢性阻塞性肺病；(2)心功能不全；(3)急性呼吸窘迫综合症；(4)肺栓塞；(5)胸腔积液；(6)脊柱畸形胸廓活动障碍；(7)自发性气胸。

三、观察指标及检测方法

分别收集三组人群血浆的25-(OH)-VD3的指标、CRP的水平和外周血嗜酸性粒细胞计数；将妊娠期哮喘患者与正常妊娠妇女及其他哮喘患者两两进行比较。

血清25-(OH)-VD3使用酶联免疫法(ELISA)测定，正常参考值为20～30 ng/mL。C反应蛋白的测定使用酶联免疫吸附法，正常参考值为0～10 mg/mL。嗜酸性粒细胞计数使用全自动血细胞分析仪进行测定，正常参考值为0.02～0.52×109/L。

四、统计学处理

结 果

一、妊娠合并哮喘患者与正常妊娠者血清25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒细胞的比较

正常孕妇组血清中25-(OH)-VD3的平均值为18.46ng/mL，妊娠合并哮喘患者组血清中25-(OH)-VD3的平均值为15.66 ng/mL，两组的25-(OH)-VD3均低于正常水平，但妊娠合并哮喘患者组明显低于正常孕妇组，P<0.05。两组的CRP 并无显著差异P>0.05。两组嗜酸性粒细胞数量有显著差异，妊娠合并哮喘患者显著高于正常妊娠者，P<0.05(见表2)。

二、妊娠合并哮喘患者与其他哮喘妇女患者血清25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒细胞的比较

妊娠合并哮喘患者组与其他哮喘妇女患者组相比较，其血清中的25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒细胞均无显著差异，P>0.05，(见表2)。

表2 妊娠合并哮喘患者与正常妊娠妇女、其他哮喘患者年龄观察指标对比

讨 论

目前国内尚无评估血清维生素 D 水平的统一标准，但多以血清 25-(OH)-VD3水平≤25.0 nmol/L 定义为维生素 D缺乏，25.0～50.0 nmol/L 为维生素 D 不足，>50.0 nmol/L为维生素 D 正常[5]。血清25-(OH)-VD3浓度低被认为是严重的慢性肺部疾病(包括哮喘和其它呼吸道疾病)可能的危险因素[6]。Freishtat R J 等对6～20岁患有持续哮喘的非洲裔美国人进行调查发现：与对照组相比较，哮喘组VD缺乏(<20 ng/mL)或者不足(<30 ng/mL)的[7]。Sutherland临床研究表明，哮喘患者血清中低水平的VD与肺功能的损伤、气道反应的增加和对糖皮质激素敏感性降低有关，如果增加患者的VD水平则可以改善哮喘的相关参数和治疗效果[2,8]。本研究纳入的116例哮喘患者中均存在维生素D缺乏或者不足(<30 ng/mL)，血清25-(OH)-VD3浓度中位值为16.10 ng/mL，提示哮喘患者中常见维生素D缺乏症，与国外研究结果一致[9]。

目前国内关于妊娠合并哮喘患者体内维生素D的水平与哮喘相关表型的流行病学研究还未见相关报道。我们的研究结果显示与正常妊娠妇女相比较，妊娠合并哮喘患者血清中25-(OH)-VD3的水平明显降低。尽管已有研究显示苏州地区正常妊娠人群维生素 D 普遍不足[10]，但对于妊娠合并哮喘患者来说维生素D的缺乏更为严重。研究表明VD可以通过多种途径对哮喘产生影响：(1)通过抑制Th1免疫应答，促进Th1和Th2细胞因素平衡偏向Th2主导，从而导致Th1细胞因子白介素2 (IL-2)和γ干扰素(IFN-γ)分泌减少，Th2 细胞因子IL-4 分泌增加；(2)改变支气管平滑肌组织的基因转录，并对其增殖和相关蛋白的表达产生作用。(3)影响平滑肌细胞的增殖和功能等。妊娠期间维生素D的浓度对胎儿的肺部和免疫系统的发育很重要，维生素D含量不足会影响后代的肺功能，并有助于儿童哮喘的发展，较高的新生儿维生素D浓度可以降低3～9岁儿童患哮喘的风险[11]。Rubén Andújar-Espinosa等人研究表明，在哮喘和维生素D缺乏的成人中，与安慰剂相比，每周口服25-(OH)-VD3可改善哮喘控制6个月以上[12]。在一项临床研究中，母亲在妊娠期间补充了4400 IU / d维生素D之后，其后代补充了4400 IU / d维生素D，从而增加了促炎细胞因子的产生。新生儿细胞因子的增强反应，特别是IFN-γ，与减少呼吸道感染和儿童哮喘有关，提示维生素D可增强免疫反应，从而降低哮喘风险[13]。妊娠期25-(OH)-VD3水平对后代哮喘/复发性喘息的最大保护作用是在孕早期25-(OH)-VD3水平较高，因此用于哮喘和喘息预防的产前护理策略应针对怀孕初期增加维生素D的水平[14]。这提示我们对于维生素D严重缺乏的哮喘患者，应该适量补充维生素D，从而改善妊娠合并哮喘的症状，并降低子女哮喘风险。

本研究发现妊娠合并哮喘患者外周血中的的嗜酸性粒细胞显著高于正常妊娠妇女，而CRP却没有显著差别。嗜酸性粒细胞在哮喘的炎症发生和发展过程中具有十分重要的作用， 它所产生的细胞因子和炎性介质与其自身相互作用，共同促进着哮喘的发生[15]。目前哮喘患者外周血和组织中嗜酸性粒细胞增多已经成为标志。因此对于妊娠哮喘患者来说，当维生素D水平降低的同时，嗜酸性粒细胞的增多可能作为哮喘发作的鉴别手段之一。尽管炎症是CRP合成的关键调节者，在支气管哮喘中气道炎症发挥了重要作用。CRP升高和存在的哮喘、呼吸系统损伤和支气管高反应性之间存在阳性关系。但是我们并未发现妊娠合并哮喘患者的CRP有显著升高。同时与其他女性哮喘患者相比较，妊娠合并哮喘患者体内的维生素D的水平、CRP和嗜酸性粒细胞也均没有显示出明显差异。

总之，妊娠合并哮喘患者体内25-(OH)-VD3的水平明显不足或缺乏，同时其嗜酸性粒细胞数量也显著增多，这些均提示我们可以为哮喘孕妇寻找新的辅助性的诊断依据或者药物的治疗。