BiPAP联合多索茶碱治疗老年COPD患者的疗效及对IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的调节作用

蒋 忠，黄 叶，周玉涛，赵新宇

（溧阳市人民医院呼吸与危重症学科，江苏 溧阳 213300）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸内科的多发病，进行性气流受限为COPD的首要特征表现[1-2]。目前临床在COPD的治疗方面有了较大进展，但COPD仍为不可治愈的非可逆性疾病[3]。近年来，随着我国老龄化进程加快，COPD患病群体不断扩大，家庭、社会均承受了相应的负担，为此针对COPD的发病机制寻找更加有效的治疗手段，改善COPD患者预后，探索有效的预防方法极为关键。本研究拟探讨多索茶碱结合双水平气道正压通气(BiPAP)对老年慢阻肺急性加重（AECOPD）患者血清炎症因子白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的调节作用。

1 资料和方法

1.1 临床资料收集2019年10月—2020年11月就诊于本院符合诊断标准的98例AECOPD患者，将其随机分成试验组和对照组，每组各49例。纳入标准：（1）年龄60～84岁，性别不限；（2）符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[4]AECOPD的诊断标准；（3）有良好的沟通能力和理解力；（4）签属知情同意书。排除标准：（1）肺炎、肺结核或其他呼吸系统疾病者；（2）并发有严重呼吸困难、心力衰竭者；（3）存在认知障碍者；（4）合并有严重心脑血管疾病、肾病、代谢性疾病等。试验组男性28例，女性21例，平均年龄（66.73±7.81）岁，平均体重指数（BMI）（25.83±2.28）kg/m2；受教育程度：高中及以下16例，大专24例，本科及以上9例。对照组男性30例，女性19例，平均年龄（67.10±7.75）岁，平均BMI（26.07±2.22）kg/m2；受教育程度：高中及以下14例，大专27例，本科及以上8例。两组患者的性别构成比、BMI、受教育程度等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法所有患者入院后基础治疗相同，均遵医嘱卧床休息，并对症给予止咳、化痰、抗菌、解痉挛、吸氧、维持内环境平衡等基础治疗。对于咳痰持续加重者，遵医嘱给予电动吸痰或纤维支气管吸痰处理，维持患者呼吸循环的通畅。两组均进行无创Bi-PAP(Vision V60，飞利浦伟康呼吸机)，每日持续4～6 h。试验组给予多索茶碱注射液(花园药业股份有限公司，国药准字H20193088)，混合5%葡萄糖注射液100 mL中行静脉滴注，2次/d。两组治疗均持续10 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效观察 显效：意识清醒，稍有咳嗽、气喘等表现；有效：意识清醒，有轻度咳嗽、气喘等表现；无效：临床表现为治疗前后症状没有改善，或出现加重[5]。

1.3.2 炎症因子水平检测 两组患者均于入院第1天及疗程结束时清晨抽取空腹静脉血4 mL，置于非抗凝的生化试剂管中，室温下静置4 h后，离心，分离血清，置于-20℃环境中待测量。应用MB-580汇松多功能酶标仪运用酶联免疫吸附实验法（ELISA）测定IL-6、TNF-a及hs-CRP水平。试剂盒均购于上海康朗生物科技有限公司。

1.3.3 血气指标分析 使用BC-5120型血液分析仪(深圳迈瑞生物医疗)记录治疗前后pH值、血氧分压（PaO2）、血二氧化碳分压（PaCO2）水平变化。

1.3.4 肺功能测定 采用肺功能仪（德国Erich Jaeger公司）进行测定，检查前受检者先吸入400μg沙丁胺醇，记录用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、占预计值的比值（FEV1/FVC）[6]。

1.3.5 呼吸困难指数(mMRc)评分、6 min步行试验(6MwT)评价[7]mMRc评分：0分：未有呼吸困难或气促；1分：轻微的呼吸困难，小幅度活动时伴有呼吸困难或气促；2分：中度呼吸困难，常规活动时伴有呼吸困难或气促；3分：重度呼吸困难，无活动时亦伴有呼吸困难。6MwT：记录各对象6 min的行走距离。

1.4 统计学分析应用SPSS19.0软件进行数据处理。计量数据结果采用均数±标准差（±s）表示，两组间炎症因子水平、血气指标、肺功能指标、mMRC评分和6MwT比较采用t检验，计数资料结果采用%表示，组间疗效比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比治疗后，试验组总有效率优于对照组（P<0.01），见表1。

表1 两组临床疗效对比/例（%）

2.2 两组血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平对比与治疗前比较，治疗后两组血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均更低（P<0.05）；与对照组比较，治疗后试验组各指标水平均更低（P<0.01），见表2。

表2 两组治疗前后血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血清IL-6、TNF-α及hs-CRP水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

组别对照组(n=49)试验组(n=49)t值P值IL-6/（ng/L）治疗前20.77±4.25 20.91±4.39—0.160 0.436治疗后16.84±3.73*11.61±4.18*6.535<0.001 TNF-α/（ng/L）治疗前4.05±0.90 4.09±0.87—0.224 0.412治疗后3.08±0.55*2.10±0.48*9.397<0.001 hs-CRP/（ng/L）治疗前3.71±0.58 3.67±0.53 0.356 0.361治疗后2.62±0.38*1.92±0.43*8.539<0.001

2.3 2组血气指标对比与治疗前比较，治疗后两组血清pH值、PaO2更高（P<0.05），PaCO2更低（P<0.01）；与对照组比较，治疗后试验组血清pH值、PaO2更高（P<0.01），PaCO2更低（P<0.01）。见表3。

表3 两组血气指标的比较（±s）

表3 两组血气指标的比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

组别对照组(n=49)试验组(n=49)t值P值pH值治疗前7.16±0.14 7.12±0.17 1.271 0.103治疗后7.22±0.16*7.43±0.09*-8.008<0.001 PaCO2/mmHg治疗前66.93±9.65 68.26±8.57-0.721 0.236治疗后56.18±6.06*42.64±5.52*11.562<0.001 PaO2/mmHg治疗前54.11±13.95 55.85±14.03-0.616 0.270治疗后63.76±8.34*78.02±9.08*-8.096<0.001

2.4 两组肺功能指标比较与治疗前比较，治疗 后 两 组FVC、FEV1、FEV1/FVC均 更 高（P<0.01）；与对照组比较，治疗后试验组各指标更高（P<0.01）。见表4。2.5两组mMRC评分和6MwT对比与治疗前比较，治疗后两组mMRC评分和6MwT均更低（P<0.01）；与对照组比较，治疗后试验组各指标更低（P<0.01）。见表5。

表4 两组肺功能指标比较（±s）

表4 两组肺功能指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

组别对照组(n=49)试验组(n=49)t值P值FVC/（L/min）治疗前2.03±0.33 2.05±0.30-0.314 0.377治疗后3.12±0.17*3.64±0.20*-13.867<0.001 FEV1/%治疗前1.16±0.34 1.19±0.30-0.463 0.322治疗后2.10±0.26*2.68±0.31*-10.035<0.01 FEV1/FVC（%）治疗前54.16±5.81 54.90±6.24-0.608 0.272治疗后67.42±7.27*75.74±7.82*-5.455<0.01

表5 两组mMRC评分和6MwT对比（±s）

表5 两组mMRC评分和6MwT对比（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

组别对照组(n=49)试验组(n=49)t值P值mMRC/分治疗前2.51±0.27 2.48±0.30 0.520 0.302治疗后1.87±0.29*1.42±0.23*8.510<0.001 6MwT/m治疗前128.75±9.11 129.16±9.48-0.218 0.414治疗后144.36±8.49*161.17±6.54*-10.980<0.001

3 讨论

近年来，受气候、空气质量、饮食结构及老龄化等因素影响，AECOPD患病例数持续走高[8]。现代医学认为，AECOPD是在诸多致病因素如细胞炎症因子、氧化应激、遗传以及气候、空气等单一或多种诱因共同作用下，进而诱发的肺部功能下降，呼吸道内嗜酸性粒细胞浸润性加重、激活呼吸道内本来表达不高的炎症细胞以及气管重塑等病理、生理性异常，从而诱发AECOPD[9-11]，炎症反应在AECOPD发生的诸多诱因中发挥重要作用。

IL-6是一种反应急性时相的血浆蛋白，是慢性炎症反应发生及进程中关键的因子之一[12]。Farahi等[13]研究显示，IL-6在支气管肺炎、肺癌、肺结核、AECOPD等多种肺部疾病患者血清中水平呈升高状态。徐丽江[14]研究发现，IL-6可作为判断AECOPD合并肺间质纤维化病情严重程度的指标。TNF-α是一种促炎反应因子，是多种肺部疾病的诱发因子。王林梅等[15]研究显示，TNF-α在AECOPD炎症反应中起核心作用，同时，TNF-α能增强AECOPD病人呼吸道的炎性反应性，促进支气管平滑肌的再生，发挥重构气道的作用，是评估AECOPD进展的核心炎症指标之一。hs-CRP是炎症标志物的一种。有研究表明，hs-CRP在AECOPD病人血清中的表达增加，并且与AECOPD病程的分期关系密不可分[16]。同时CRP还可以增强中性粒细胞的吞噬作用，CRP呈高水平状态时超氧化物的生成及分泌受到抑制，限制炎症反应进程，可作为AECOPD早期评估的炎症指标。

2015年全球COPD防治创议建议应用吸入糖皮质激素、抗菌药物、氧疗等的手段进行治疗，但未能实现理想效果，复发率仍较高[17]。BiPAP呼吸机是通过气道压力在高压及低压间的反复循环改变，从而改变呼吸容量，改善患者氧合状态，促进病人可以自主呼吸[18]。茶碱类药物一直是治疗气道疾病的常规药物，主要作用在于促进支气管平滑肌松弛、改善支气管痉挛。多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，给药后能够直接作用在支气管，一方面通过抑制气道平滑肌细胞内磷酸二酯酶，使细胞内Ca2+水平降低，从而发挥支气管平滑肌松弛作用；另一方面可通过抑制呼吸道IL-6、TNF-α等因子的合成释放，保护呼吸道。已有报道证实，多索茶碱对呼吸道松弛功效较氨茶碱高10倍以上[19-20]。多索茶碱可通过抑制炎性细胞弹性蛋白酶的活性，使其代谢减慢，合成受限[21]。有研究指出，多索茶碱不仅能促进支气管舒张，还能够提升肺活量，而且药物作用时间长[22]。在本研究中，试验组治疗效果显著优于对照组，多索茶碱联合BiPAP辅助治疗能够限制老年AECOPD患者血清中IL-6、TNF-及hs-CRP因子的表达，改善血气水平及肺功能，更有利于控制老年AECOPD患者的病情，安全性较高。但本研究样本量相对偏小，未进行长时间随访等，今后将考虑扩大样本量和延长随访时间，进一步研究多索茶碱联合BiPAP的疗效和作用机制。