一例使用伏立康唑产生幻视、幻觉不良反应病例分析

【摘要】目的：为合理使用伏立康唑提供临床参考。方法：药师参与一例烟曲霉感染患者治疗过程中产生幻觉，通过查阅说明书、检索相关文献确定可疑药品为伏立康唑注射液，同时建议医生进行伏立康唑治疗药物监测，换用卡泊芬净继续抗真菌治疗。结果：伏立康唑神经系统不良反应主要和浓度有关，血药浓度>5mg/L幻觉不良反应发生率明显升高。结论：建议使用伏立康唑时进行治疗药物监测，血药浓度不超过5mg/L。

【关键词】伏立康唑;不良反应幻觉;治疗药物监测;烟曲霉

【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【DOI】

三唑类是临床常用的一类抗真菌药，伏立康唑为合成的第二代三唑类广谱抗真菌药，主要抑制细胞膜上CYP450依赖性的羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，使真菌细胞膜缺损，增加细胞膜通透性，进而抑制真菌生长或者使其死亡。2016版美国感染病学会曲霉菌病诊治指南中推荐治疗侵袭性曲霉菌、镰刀菌、耐氟康唑念珠菌等真菌感染的一线用药为伏立康唑。其最常见的不良反应为视觉改变、皮疹、恶心、发热、呕吐等，程度一般为轻到中度。肝功能异常、皮疹、视觉改变是导致治疗结束的最常见不良反应。本文通过对在临床工作中发现的一例肺部烟曲霉感染患者使用伏立康唑发生幻觉不良反应病例的分析，为临床合理用药提供参考。

1 病史摘要

患者女，汉族，70岁，以“胸痛半年伴咳嗽一月余，加重伴发热5天”于2020年9月23日入住我院呼吸内科。半年前患者无明显诱因下出现右侧阵发性的刺痛，吸气时明显加重，与体位无关。患者1月前无明显诱因下开始咳嗽，咳白色黏液样痰，无痰中带血。5天前症状明显加重，并出现发热，最高38.5℃，就诊外院，胸部CT提示右上肺多发结节状、斑片状、斑点状高密度影，考虑炎性病变可能，结核待排，建议查痰;右上肺纵隔窗结节状密度增高影，增粗的血管影待排;右上肺斑片状磨玻璃影，建议随访。故就诊我院，拟“肺部阴影”收住入科。病程中患者存在长年午后、傍晚低热，体温在37.5℃左右，伴大量盗汗。患者肺结核病史18年，抗结核治疗半年，自诉治疗结果尚可。高血压10年，血压最高160/90mmHg，长期服用非洛地平缓释片5mgqd降血压，血压控制在140/80mmHg左右。入院查体：R16次/分;T37.5℃;P82次/分;BP130/80mmHg。两肺呼吸音正常，未闻及干湿性啰音。入院诊断：（1）肺部阴影;（2）肺部感染。

入院后完善相关检查，预约气管镜检查以明确肺部阴影性质，治疗上予以抗感染等对症处理。9.24白细胞数、中性粒细胞百分比正常，CRP偏高95.5mg/L，血沉增高64mm/h。生化白蛋白稍低36.8g/L，其他检查无特殊异常。入院后予以美洛西林钠舒巴坦鈉5g+NS100mlq8hivgtt（9.23-9.27）联合左氧氟沙星氯化钠注射液0.4gqd（9.23-10.2）抗感染治疗。患者9.25行电子支气管镜检查，9.26纤支镜灌洗液NGS提示烟曲霉感染，9.26加用注射用伏立康唑（厂家晋城海斯制药有限公司，生产批号：20200702），予以注射用伏立康唑0.4gq12h负荷剂量后（第1个24小时），注射用伏立康唑0.2g+NS100mlq12hivgtt维持治疗。患者9.28出现幻视、视物异常、色觉障碍、幻觉。药师考虑可能与伏立康唑不良反应有关，因此药师建议进行血清药物浓度测定，同时停用伏立康唑。9.30患者伏立康唑血清药物浓度测定为5.4μg/mL。停药后患者诉症状逐渐消失。考虑患者需要抗真菌治疗，药师建议伏立康唑更换为卡泊芬净，医师予以采纳。9.30换用注射用醋酸卡泊芬净50mg+NS100mlqdivgtt抗真菌治疗，后患者没有再次出现上述症状。

2 分析讨论

2.1 不良反应相关性分析

患者老年女性，既往无精神病史，入院后CRP95.5mg/L，血沉64mm/h，外院CT提示肺部感染，美洛西林钠舒巴坦钠5gq8h联合盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.4gqd经验性抗感染治疗，无出现不良反应。9.26支气管镜肺泡灌洗液NGS检查出烟曲霉，加用伏立康唑。用药后第二天患者诉幻视、视物异常、色觉障碍、幻觉。排除患者本身疾病原因，药师考虑可能和药物有关。美洛西林钠舒巴坦钠最常见不良反应主要为胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐等。未见有关精神症状如幻觉、幻视等不良反应的报道。患者高血压病史十年，规律服用非洛地平缓释片5mgqd未出现相关不良反应，且非洛地平也未见上述相关不良反应的报道。左氧氟沙星神经系统方面的不良反应主要体现为头晕、乏力、失眠、噩梦、嗜睡、耳聋、抽搐、震颤、痉挛、癫痫和精神异常等[1]，然而出现视觉障碍的临床并不多见，偶可见灰视、视物模糊等[2]，可伴有胡言乱语、神智错乱、幻觉等[3]。患者外院治疗时使用过左氧氟沙星，入院后再次开始服用也未出现不良反应，因此时间相关性并不是很密切。因此，高度怀疑的药物为伏立康唑。伏立康唑的说明书：1493例参与伏立康唑治疗研究的患者中，幻觉等神经系统不良反应的发生率2.5%。伏立康唑较少引起精神症状的不良反应，相关文献有报道6例患者出现焦虑、失眠、幻视症状，一般停药3-4d后症状好转[4]。有些研究表明，伏立康唑引起的精神障碍以谵妄状态、幻视幻听、情感亢奋多见（95.8%），平均用药后（3±2）d发生[5]。该患者不良反应出现在患者使用伏立康唑的第二天，而且停药后患者症状明显减轻。中国药品不良反应监测中心，不良反应的因果关系评价包括肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6种。患者停药后未再次使用，因此关联性评价为很可能。按Naranjo评估量表对该患者进行评分，总分值为5分，根据Naranjo评估量表评分标准“总分值5-8分，为很可能有关。因此，药师考虑幻觉、幻视不良反应的发生和伏立康唑相关。

2.2 伏立康唑精神障碍与血药浓度关联性

精神障碍发生的具体机制现在并不完全清楚，目前国外研究认为主要和其在体内的血药浓度以及分布有关。因伏立康唑在体内分布过程中，能通过血-脑屏障，伏立康唑在脑脊液中的平均浓度能够达到血浆浓度的46%，容易引起幻觉等精神异常，但发生率较低，一般可出现在用药后（3±2）d，停药后（2±1）d症状可完全消失，且无任何精神系统后遗症[6]。其他不良事件与伏立康唑血药浓度关联性尚不明确，除肝功能异常外[7]。然而，Dolton等一项对201例患者伏立康唑谷浓度的多中心回顾性调查研究发现：对于幻觉的发生率，浓度高于5mg/L的发生率32%显著高于浓度低于5mg/L（P<0.01），血药浓度≤5μg/ml的患者中幻觉发生率仅有1.2%（P<0.01）[8]。有研究表明伏立康唑血浆谷浓度与幻觉发生率有显著的相关性，两者呈高度的正线性相关[9]。Imhof等发现伏立康唑的谷浓度每增加0.1μg/mL导致的神经不良事件的危险比为2.27[95%置信区间（1.45，3.56），P<0.01][4]。对于该患者9.30伏立康唑血清药物浓度测定为5.4μg/mL，高于5μg/mL，过高的血药浓度是导致幻觉发生的主要原因。

伏立康唑主要经肝脏代谢，然而老年人存在生理性肝肾功能减退，药物代谢速度较慢，消除时间延长，体内的血药浓度长时间保持着较高水平。伏立康唑说明书表明年轻患者伏立康唑血药浓度较老年患者低80%-90%，因此高龄患者给予伏立康唑治疗时，对该药品的耐受能力与代谢能力较差，更易发生ADR，临床需要密切观察。该患者为70岁的老年女性，肝肾功能生理性减退，同时存在白蛋白偏低36.8g/L。有研究表明伏立康唑血浆蛋白结合率和血浆蛋白的浓度成正相关（P<0.001）[10]，白蛋白偏低导致游离型药物浓度升高，引起该患者伏立康唑血清药物浓度偏高。

伏立康唑的药代动力学表现为非线性，体内代谢具有可饱和性，主要通过肝脏同工酶CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代谢，同时该药也是上述3种酶的抑制药。CYP2C19活性存在显著个体和种族差异，因此血药浓度存在较大的个体差异性。与其他药物联合应用可影响伏立康唑在体内的代谢消除。有研究认为氟喹诺酮类药物联合伏立康唑增加不良反应发生风险，因为氟喹诺酮类CYP450抑制剂，而伏立康唑经肝脏CYP450同工酶代谢[11]。但伏立康唑主要经CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代谢，左氧氟沙星是CYP1A2抑制剂，两者作用的酶不同。关于两者的作用机制还需进一步研究。该患者使用伏立康唑治疗的同时联用左氧氟沙星，联合用药也会影响伏立康唑血药浓度，造成其浓度过高。

2.3 减少或者避免不良反应的措施：

相关研究显示，当伏立康唑的血药浓度大于5.5μg/ml时，试验者均出现了神经系统的不良反应;当血药浓度小于5.5μg/ml时，只有2人发生了神经系统的不良反应[4]。因此，在使用伏立康唑期间应进行治疗药物监测，当血药浓度超过5.5μg/ml时应及时调整剂量。有研究表明，有2例患者在改用伏立康唑口服制剂之后，视觉障碍、神经系统症状不良反应症状消失[12]。不能耐受其他药物的侵袭性曲霉菌感染患者推荐使用卡泊芬净进行抗真菌治疗，年龄大于65岁老年患者不需进行剂量的调整。Hajdur等研究发现，卡泊芬净中枢神经系统的不良反应发生率较小[13]。当患者出现伏立康唑相关神经系统症状时，可换用伏立康唑口服制剂或卡泊芬净治疗。法国药物警戒数据库资料表明，幻视、幻觉不良反应在伏立康唑联合喹诺酮时发生概率更大，建议尽量避免联合。神经系统不良反应随着改变用量和用法（静脉给药更换为口服给药、降低药物剂量、停药等）可消失或者减轻。伏立康唑引起的视觉异常是可逆的，一般发生在初始用药1周内，不会破坏视觉皮层和视网膜。

3 总结与体会

临床药师参与了不良反应的处理，提出了合适的建议，在该患者的治疗过程中，对确保临床合理用药发挥了重要作用。对于肺部曲霉菌病使用伏立康唑抗真菌治疗的患者，如何提高疗效，减少药物不良反应，现总结如下：伏立康唑治疗期间产生如果产生精神行为异常的不良反应，可以停药。如要继续使用注意监测血药浓度，以降低不良反应的发生，或者减少给药剂量、换用口服制剂，也可以更换其他二线抗真菌药如卡泊芬净继续治疗。不同患者伏立康唑血药浓度变化较大，为提高治疗效果，减少不良反应的发生，建议用药期间进行治疗药物监測，尤其老年人（年龄≥65岁），特别是当与伏立康唑有相互作用的药物合用时，以降低不良反应的发生，促进临床的合理用药。

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作者简介：

于清晨，女，大学本科，初级药师，研究方向：为临床药学。