CT引导下经皮冷冻消融治疗肺磨玻璃结节的研究

李向阳，穆 峰，陈继冰，马洋洋，牛立志

作者单位：510665 广州 暨南大学附属复大肿瘤医院中心实验室（李向阳、陈继冰、马洋洋）、肿瘤科（穆 峰、牛立志）

随着增强薄层CT 扫描在肺癌筛查中的广泛应用，临床上发现了越来越多的肺磨玻璃结节（ground-glass nodule GGN）［1-2］。根据CT 上GGN 内有无实性组织成分可将其分成单纯型（pure GGN，pGGN）和混合型GGN（mixed GGN，mGGN）［3-4］。多项研究显示，实性和mGGN 病理诊断恶性率较高，多数是原位腺癌，也可是微浸润腺癌，甚至是浸润腺癌［5-6］，早期手术切除通常会产生令人满意的结果。

根据肺癌筛查NCCN 指南2019·V4 版中pGGN 在≥6 mm 时建议6～12 个月确定稳定性，手术仅应用在其大小或体积发生显著增大时，对pGGN 患者通常进行密切的随访。然而，一些高度怀疑恶性GGN 患者由于严重的心肺功能，不适合手术或不愿意手术治疗，对于这些患者，CT 引导下经皮冷冻消融提供了一个更安全的解决方案。本研究回顾性分析了拒绝接受手术或不适合手术肺GGN患者。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 筛选2016年6月至2019年11月，暨南大学附属广州复大肿瘤医院临床收治并完成3年随访的28 例GGN 患者入组。纳入16 例男性和12 例女性患者，患者年龄为52～76 岁，平均（64±10）岁。5 例患者同侧有2 枚结节，1 例双侧有3 枚结节，共计消融35 枚结节，GGN 的平均长径为1.04 cm（0.7～1.5 cm）。其中mGGN 有15 例，单纯GGN 13 例；有肺部手术史的患者19 例。肺部CT 主要表现为片状高密度影，密度轻而不均匀，边缘模糊而隐约可见。治疗前所有患者均签署了手术治疗知情同意书。

术前GGN 患者病理情况：①13 例确诊为恶性GGN 的患者，在冷冻消融前经皮同轴穿刺针活检，其中8 例为原位腺癌，5 例为微浸润腺癌；②11 例GGN 患者行同步活检消融；③4 例病灶＜1 cm 的GGN 患者拒绝活检。

1.1.2 患者的选择 冷冻消融GGN 的入组标准：①经过定期观察，影像学有变化，建议外科干预；②影像学提示恶性程度高（如分叶、毛刺、血管集束征等），建议外科干预的患者；③因高龄、肺功能差，而不适合或拒绝手术；④多发GGN 手术后，复发患者；⑤GGN 最大直径＜1.5 cm，且实性成分＜50%；⑥长期观察持续存在的结节，患者心理压力大，高焦虑，恐惧切盼处理的患者。

排除标准：①经增强CT、PET-CT 和MRI 检查证实存在区域淋巴结转移或远处转移；②血小板计数＜70×109/L。

1.2 方法

1.2.1 经皮穿刺活检和冷冻消融治疗 根据术前胸部CT 或PET-CT所示GGN 位置，患者采用仰卧位、俯卧位或侧卧位以便获得最佳穿刺入路。冷冻消融采用以色列Galil 公司冷冻外科系统（型号Cryo-HitTM）和直径为1.47 mm 的冷冻探针。美国Angiotech 公司产全自动活检枪组件（包括17 G 同轴引导活检针，18 G 全自动穿刺活检枪）。术前预设进针点、进针角度及深度，穿刺途径避开骨骼、神经及大血管等。穿刺部位常规消毒、铺洞巾、采用全身静脉麻醉配合局部浸润麻醉，用2%利多卡因5 mL 加0.75%布比卡因5 mL 局部浸润麻醉穿刺点。术前半小时应用血凝酶预防性止血。取17 G 同轴引导活检针，按计划角度进针至胸膜外后，再次扫描并明确路径。按计划穿刺到位，再次行病灶区CT 平扫，确定进针至病灶，同时再平行或交叉插入冷冻针，启动低功率冷冻固定病灶，退出活检针芯，取全自动穿刺活检枪调至1.3 cm 档位后进入，于不同角度击发弹射取病变组织，标本满意后确定针道内无血液溢出后插入针芯，退出同轴引导活检针，穿刺部位压迫止血［7］。取得2～3 条病理组织后，取出固定后完成活检。冷冻消融前增强CT 扫描，再次确定肿瘤位置、形状、大小及其与邻近脏器、大血管和神经的关系，见图1。

图1 GGN 冷冻消融术中CT 影像变化

对于单针难以完全消融的结节（针距肿瘤边缘＞5 mm），采用双针法，将第2 根1.47 mm 的冷冻探针插入靶区，形成“夹击冷冻”，每一根针距肿瘤边界＜5 mm，两根针距离＜1.5 cm［8］。采用三循环冷冻法［9］，每循环冷冻5 min，复温3 min 为1 次循环；每次循环结束时，CT 扫描检测冰球范围是否覆盖肿瘤边缘范围。最后一次确认冰球能完全覆盖肿瘤（大于结节直径或超过边缘1 cm），以达到更好的消融效果，冰球平均大小为（4.36±0.28）×（3.43±0.39）×（3.26±0.32）cm3［10］。

1.2.2 肺功能检测 分别于治疗前、治疗后1 周、4周测定1s 组用力呼气容积（forced expiratory volume in the 1s，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV 1/FVC 比值。每例评估3 次，记录FEV1最大值；在冷冻消融后进行CT 随访，以评估消融病灶的初始变化和与手术相关的不良反应。

1.2.3 随访 在冷冻消融后进行CT 随访，以评估消融病灶的任何初始变化和任何与手术相关的副作用。患者在冷冻消融后1～3 个月及6 个月后分别行三阶段胸部CT 检查，随访平均36 个月（21～48 个月）。

1.3 研究终点和统计分析

研究终点包括不良事件和局部疗效。使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0 版评估，记录1 级不良事件，包括2 级和4 级不良事件。使用SPSS 20.0 统计软件分析。

2 结果

2.1 安全性

所有患者均顺利完成消融治疗，11 例患者完成同步活检；术后13 例（46.4%）出现低烧（＜38.5℃）、恶心、呕吐及全身不适；9 例（32.1%）出现咳嗽，其中轻度6 例，重度3 例，在给予有效抗菌药物治疗后痊愈。消融1 d 后，10 例（35.7%）患者出现少量气胸，其中2 例出现迟发性气胸，需要置管引流；9 例（32.1%）患者出现痰中带血，3 例（10.7%）患者出现少量咯血，少量咯血患者给予注射用凝血酶，痰中带少量血丝患者术后给予口服云南白药，1 周内症状均消失。

2.2 术中活检结果

11 例患者行同步活检消融，3 例为原位腺癌，2 例为鳞癌，活检阳性5 例（45.5%），6 例病理活检未查见癌细胞。

2.3 有效性

冷消融后1 周检测肺功能，FEV1、FVC、FEV1/FVC 指标均低于冷消融前；然而，冷冻消融4 周后肺功能恢复至＞95%，见图2。

图2 冷冻消融后肺功能变化

针对GGN 的病变范围小、易滑脱，经皮穿刺困难，用“双探针”法，第一个冷冻针首先插入释放低能量来冻结和固定结节，然后再活检及插入第二个低温探针完成消融；应用该方法可有效预防GGN“脱靶”，提高了冷冻消融的准确性和成功率。

冷冻消融1年后，28 例GGN 患者成功冷冻消融，无一例复发；其中1 例患者在冷冻消融后13.5 个月死于复发性其他癌症，27 例患者随访平均达36 个月，没有复发，结果令人满意。

3 讨论

近年来，CT 引导下冷冻消融对肺癌的治疗方法被临床证明是安全、有效的［11-12］。冷冻消融还具有较高的局部控制率，同时并发症也是可控的［13］。在非小细胞肺癌NCCN 指南2019·V6 版中推荐：如筛查的GGN 病灶＞15 mm 或是实性的结节≥5 mm，均应进行活检或手术切除。Chen 等［14］提出部分实性GGN 结节直径＞10 mm，因肿瘤大小和实体成分是预测侵袭性的重要因素，就需要尽早手术治疗。对于GGN＜2 cm、实性成分＜50%肺癌患者、一般没有淋巴结转移的，进行亚肺叶切除或消融治疗成为合理选择［15］。Duann 等［16］报道以GGN 表现的早期肺腺癌患者手术治疗后，5年生存率高达100%。de Baere 等［17］报道CT 引导下经皮冷冻消融治疗肺部肿瘤时，局部肿瘤控制率为94.2%。

2015年Kim 等［18］首次报道冷冻消融治疗单纯肺GGN 患者的尝试，左肺下叶的一个5 mm 大小的纯GGN 被成功冷冻，在6 个月的随访中，没有复发。Liu 等［19］对14 例单纯GGN 患者进行了冷冻消融的临床报道，GGN 平均直径为1.08 cm，所有GGN 被成功消融，平均随访24 个月，无复发，结果令人满意。Shimizu 等［20］报道用肺叶切除术治疗GGN肺癌，手术会较多地影响肺功能储备，特别是FEV1下降了11%，因此，GGN 的经皮冷冻消融值得进一步研究探讨及推广。

本课题组前期冷冻消融实验研究显示［9，11-12］，在肺组织冷冻消融区中，冰球边缘周围磨玻璃样改变＞冰球区，冰球边缘区就是坏死区；因此对GGN冰球可以标示消融边界。外科手术的边界要达到2 cm或大于GGN 的直径，而消融边界很难达到2 cm，一般要求超1 cm，因此对于＜1.5 cm 的GGN 能达到手术一样的要求，对＜1.5 cm 的GGN 消融可能是的最佳适宜尺寸。Kodama 等［21］报道的一组GGN 射频消融局部复发率为14.3%，因为热消融以边缘消融后的GGN 改变为依据，与GGN 本身难以区别，很难判断消融边界，因此热消融的局部残留易复发，而冷冻消融边界明确，消融彻底，本研究随访36 个月，无复发。

本研究对28 例GGN 患者共35 枚GGN 进行了冷冻消融，结果令人满意。冷冻消融治疗GGN的优势是最大程度上避免了直接肺叶切除造成的肺功能丧失，降低了围手术期肺部并发症的发生率。有文献报道，微波消融后，在随访中发现43%的消融患者出现空洞改变［22］。冷冻消融相比微波消融，消融后肺的空洞发生少，更安全、更有利于术后恢复。

气胸是经皮穿刺活检和冷冻消融最常见的并发症，气胸的发生不但与肺组织本身有关，而且与穿刺胸膜次数呈正相关［23-25］。本研究采用全自动活检枪的瞬间取材大大缩减了穿刺针在肺内停留时间，相应地降低了发生气胸的风险。用全自动活检枪活检同步冷冻消融，对形状不规则的肺结节，全自动活检枪多点多次取材，取材成功后，按穿刺时的定位插入冷冻探针，要求操作者依据定位设计、角度、深度，最好首次穿刺精准、成功，这样气胸发生率明显降低。出血亦是穿刺活检中常见并发症，包括肺内出血和胸腔内出血，主要受病灶内血管、病灶周围血管、穿刺路径是否经过血管等因素影响［26］。肺穿刺引起的出血包括咯血及肺野内出血。咯血可能与肺内血管及气管的损伤有关。肺野出血主要由于穿刺过程中损伤肺组织及细小血管，由于肺内小病灶在穿刺取材时定位困难，常需多次肺内调整穿刺针方向。在11 次GGN 穿刺中，针道少许渗血（3/11）分析原因主要与肺内进针路径中血管损伤、GGN 较小，定位较难，在多次定位中导致损伤增加穿刺针活检过程中提插出血有关。

穿刺活检同步冷冻消融治疗，存在穿刺活检为炎性成分的可能，对于病理结果为阴性的病例，考虑肿瘤的不均匀性，穿刺结果为阴性不能完全代表，因此需要定期复查。穿刺活检同步冷冻消融将两次手术一次完成，提高了效率，理论上也减少了并发症的发生。本研究中4 例GGN 患者未做病理活检，因GGN 偏小（≤1.0 cm），结合影像学和肿瘤标志物及患者病史，高度可疑是恶性病变，向患者家属交代该方法的获益及风险，患者自身心理压力大，高焦虑，恐惧，患者最终结合多方面考虑拒绝同步活检直接冷冻消融治疗。对于＜1 cm 的GGN 穿刺阳性率低，更多依靠影像诊断；术前病理是浸润性腺癌的不考虑冷冻消融。有部分良性结节经皮消融的可能，未来的结局及并发症需要进一步确认。在本次研究中，接受冷冻消融的患者在手术后，均没有发生2 级以上的疼痛。术中及术后疼痛的发生率较低，被认为是冷冻消融相对于其他热消融的一个特殊优势。

本研究还存在一些局限性，首先，这是一项回顾性的单机构研究，纳入研究病例较少；其次，还需要进行一项随机对照试验，比较冷冻消融和亚肺叶切除术对GGN 患者的疗效。

冷冻消融对于不适合手术切除的GGN 是很好的选择，未来会得到越来越广泛的应用。对于肺部不适合手术切除的肿瘤，微创治疗是未来发展的方向之一，影像引导下的经皮冷冻消融技术在治疗肺部肿瘤方面具有：创伤小、疗效明确、安全性高、患者恢复快、操作相对简单、适应人群广等特点。冷冻消融术是一种可以与其他后续治疗策略相结合的治疗方法，为了更好地阐明这种治疗策略的有效性和安全性，有必要用该技术对受试者进行大量前瞻性多中心的临床研究。