经导管动脉化疗栓塞治疗经颈静脉肝内门体分流术后肝细胞癌临床应用评价

徐文海，许 伟，祖茂衡，徐 浩，王 勇

作者单位：221006 江苏 徐州医科大学附属医院介入放射科

目前肝细胞癌（HCC）发病率和病死率在全球范围内居高不下，我国人群发病大多与乙型肝炎相关［1］。HCC 患者常伴发门静脉高压，确诊时可手术切除者不超过30%［2］。经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是无法手术切除患者首选术式，成为连接肝切除和肝移植前降级、降期的“桥梁”及联合消融的治愈性治疗［3］。经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）广泛应用于门静脉高压及其并发症治疗［4］。临床上对HCC 伴门静脉高压患者，大多仅针对肝癌进行治疗，对门静脉高压并发症常予内科保守治疗。TIPS 处理门静脉高压联合TACE 治疗HCC 目前已有临床报道。但TIPS 术后门静脉血分流至体循环会降低门静脉对肝组织的灌注，以致出现肝功能减退甚至衰竭［5］，而TIPS 治疗后行TACE 治疗会部分阻断肝肿瘤血供，可能有导致双重血供减少、发生肝功能不全风险，使不良事件发生率增加，因此TACE 在TIPS 术后患者中应用需谨慎［6］。本研究旨在探讨TIPS 术后患者TACE 治疗HCC 的安全性和近期临床效果。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年8月至2019年6月在徐州医科大学附属医院接受TACE 治疗的HCC 患者临床资料。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范（2019 版）》原发性肝癌诊断标准，典型特征和穿刺病理诊断为HCC，且无手术切除指征或拒绝手术切除；②接受TACE 治疗；③TACE 术前未经抗肿瘤治疗、术后未经TACE 以外抗肿瘤治疗；④巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期A、B 或C 期；⑤Child-Pugh分级A 或B 级；⑥美国东部肿瘤研究协作组（ECOG）评分0～2 分。排除标准：①恶病质或全身多脏器衰竭；②严重肝功能不全；③肝内动脉-门静脉瘘；④伴有无法控制的严重感染；⑤肿瘤伴远处转移，估计生存时间＜3 个月；⑥凝血功能障碍；⑦终末期肝病模型评分＞18 分，Child-Turcotte-Pugh（CTP ）评分＞13 分；⑧失访或资料不全。本研究获得医院伦理委员会批准，所有患者均签署手术知情同意书。最终共纳入41 例患者，其中20 例TACE术前有过TIPS 治疗（观察组），21 例TACE 术前无TIPS 治疗（对照组）。

1.2 TACE 术

患者仰卧位，常规双侧腹股沟消毒，右腹股沟2%利多卡因局部麻醉；改良Seldinger 技术穿刺右股动脉，成功后短导丝导引下置入4 F 导管鞘，送入4 F RH 导管选择性送入腹腔干和肠系膜上动脉行造影，观察肿瘤位置、大小、数目、血供等情况；微导丝导引下同轴送入3 F 微导管超选择送至肿瘤供血动脉，再次造影明确诊断；经导管灌注5%葡萄糖注射液（50 mL）＋雷替曲塞（2 mg），透视下缓慢推注碘化油乳剂（超液化碘油10～20 mL、利多卡因2 mL、盐酸吡柔比星40 mg）适量；透视下观察碘化油沉积情况，若在瘤灶内沉积良好、肿瘤染色未明显显示、肿瘤动脉分支血流淤滞，视栓塞成功。

术后常规予以保肝、护胃、止吐、镇痛等支持治疗。根据患者情况予以抗感染治疗，针对栓塞后综合征（发热、疼痛、恶心、呕吐等）积极对症处理。

1.3 观察指标

记录患者术前1 周，术后1、4 周血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBil）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血小板（PLT）等实验室数据，通过比较两组间肝功能、血常规，术后不良反应、并发症和严重不良事件发生评价安全性。分析患者术前1 个月，术后1、3、6个月超声造影/腹部增强CT/MRI 等检查，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）［7］评价术后近期疗效。

1.4 统计学方法

2 结果

两组患者基线特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。观察组患者TIPS 治疗在TACE术前2年内实施，中位时间150（92～209）d，其中7例患者因急性食管-胃曲张静脉破裂大出血内科药物联合内镜治疗后仍有活动性出血接受挽救性TIPS，9 例因反复食管-胃曲张静脉破裂出血出现呕血、黑便内科药物联合内镜治疗控制后接受TIPS 预防再出血，2 例为预防曲张静脉破裂出血接受TIPS，2 例因顽固性腹水保守治疗效果不佳接受TIPS。观察组患者TACE 术前1 个月内腹部CT 增强或多普勒超声检查证实支架内血流通畅。

表1 两组患者基线特征比较

两组患者TACE 术均获成功，无手术相关死亡。术后1 周ALT、AST、TBil 均不同程度升高，ALB下降，术后1 个月时基本恢复至基线水平。两组间术前、术后1 周WBC、RBC、PLT、ALT、AST、TBil 差异均无统计学意义（P＞0.05），ALB 差异有统计学意义（P＜0.05），见表2、3；术后腹痛、发热、恶心、呕吐发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4；均未出现肿瘤破裂出血、肝脓肿、胆汁瘤、消化道出血、肝衰竭、骨髓抑制等并发症。术后1 个月观察组2例患者出现3 级以上严重不良事件，其中1 例出现肝性脑病，1 例TBil＞正常值上限3 倍；对照组1 例发生3 级严重不良事件，TBil＞正常值上限3 倍。术后6 个月两组患者完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、客观应答率（ORR）和疾病控制率（DCR）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。观察组典型病例治疗影像见图1。

图1 观察组典型病例TIPS 术后TACE 治疗HCC 过程影像

表2 两组患者术前1 周肝功能、血常规检查对比 ±s

表2 两组患者术前1 周肝功能、血常规检查对比 ±s

参数观察组(n=20)对照组(n=21)P 值ALT/(U/L)31.5±12.836.5±19.40.337 AST/(U/L)44.5±18.641.9±10.00.586 TBil/(μmol/L)25.2±6.7021.1±7.20.072 ALB/(g/L)32.6±2.639.7±5.5＜0.001 WBC/(×109/L)4.2±1.33.9±0.80.177 RBC/(×1012/L)3.9±0.74.1±0.60.301 PLT/(×109/L)119.1±45.8122.5±49.10.269

表3 两组患者术后1 周肝功能、血常规检查对比 ±s

表3 两组患者术后1 周肝功能、血常规检查对比 ±s

参数观察组(n=20)对照组(n=21)P 值ALT/(U/L)77.9±23.774.7±14.20.474 AST/(U/L)89.4±23.783.1±16.40.333 TBil/(μmol/L)33.7±8.630.4±10.60.270 ALB/(g/L)32.1±2.738.1±4.5＜0.001 WBC/(×109/L)4.8±2.05.5±2.00.245 RBC/(×1012/L)3.7±0.54.0±0.50.058 PLT/(×109/L)94.6±37.5100.2±42.40.655

表4 两组患者术后不良反应发生对比n(%)

表5 两组患者术后6 个月肿瘤反应率n(%)

3 讨论

本研究观察组患者除ALB 外，基线特征与对照组基本一致。观察组ALB 较低可能由该组患者肝硬化失代偿病史均较长所致。进一步统计分析结果显示两组患者术后不良反应发生率相当，虽然大多数患者术后出现栓塞后综合征，但经对症支持治疗后均得到恢复，且术后6 个月疾病控制率和客观缓解率差异均无统计学意义，但对照组总体疗效优于观察组；两组患者术后均未出现严重并发症，随访期间未出现死亡病例；TACE 术后1 个月内两组共有3 例发生3 级严重不良事件，但经对症处理后均恢复，证实HCC 患者即使在TIPS 术后接受TACE 治疗也是安全有效的。

在我国，HCC 发生发展大多缘于乙型病毒性肝炎肝硬化，与消化道出血或顽固性胸腹水相关［8-9］。既往研究表明TIPS 联合射频消融（RFA）、TACE 等治疗肝癌伴门静脉高压，不仅可降低门静脉压力，改善患者生活质量，且提高患者生存率［10-11］。周思佳等［12］研究报道TIPS 联合TACE 治疗50 例原发性肝癌伴肝硬化门静脉高压患者的安全性和有效性，结果显示该治疗可安全有效地控制肿瘤发展，减少甚至消除门静脉高压症候群，提高患者生活质量和生存率。然而有文献报道，门静脉高压患者TIPS 治疗后门静脉血流灌注减少，有导致肝功能不全发生风险［13］。因此，对食管-胃底曲张静脉破裂出血、顽固性胸腹水经TIPS 治疗后门静脉分流改变了肝脏双重血供，随后出现HCC 患者，并不适合行TACE 术。Kuo 等［6］对比研究10 例有过TIPS 治疗与23 例无TIPS 治疗的HCC 患者接受TACE 术效果，结果显示前者CR 和ORR 明显低于后者（P＜0.05）。但Ruohoniemi 等［14］研究结果表明，两组患者间CR和ORR 差异较小，白蛋白-胆红素（ALBI）评分、终末期肝病模型（MELD）评分变化情况和严重不良事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），50 例患者中仅1 例出现3 级以上严重不良事件，证实TIPS术后TACE 治疗HCC 安全有效。本研究结果与该研究基本一致。Kohi 等［15］对比分析10 例TIPS 术后TACE 治疗HCC 患者和148 例仅TACE 治疗HCC患者，结果发现前者严重不良事件发生率接近后者2 倍，这与本研究结果存在差异，这可能是由于栓塞材料选择不一致，评估时排除了暂时性和主观性严重不良事件。此外，与Ruohoniemi 等［14］研究对比，本研究观察组CR、ORR 较低，肝功能不全发生比例较高，造成这种差异的原因之一可能是该研究50 例患者中有12 例接受载药微球联合化疗药物栓塞。有研究表明载药微球作为一种新型栓塞材料，可降低全身化疗药物浓度、提高局部肿瘤药物浓度、延长药物作用时间、提高肿瘤反应率，进而降低肿瘤复发率、延长患者生存期，粒径100～300 μm 载药微球不易进入正常肝脏终末小动脉（内径20～50 μm）和肝窦（宽7～15 μm），可避免异位栓塞加重肝功能损伤［16-17］。

综上所述，尽管TIPS 治疗后HCC 患者肝功能基线较差，TACE 治疗仍安全有效。但本研究也有一定局限性，如仅为回顾性研究，可能存在一定的选择性偏倚和混杂因素；样本量较小；对照组通过性别、年龄和肿瘤大小匹配，缺乏随机性；随访时间较短，仅评价近期疗效，未分析总体生存率。有待于今后行大样本、多中心、前瞻性随机对照试验研究进一步评价。