经皮雌二醇凝胶联合芬吗通用于重度宫腔粘连术后的疗效观察

王亚芹，谭丽，张洁，赵冬梅

(郑州大学第二附属医院生殖医学部，郑州 450000)

宫腔粘连是因损伤或炎症所致子宫内膜基底层严重受损后，宫腔内大面积的纤维粘连带形成，致宫腔肌壁相互粘连[1]。而流产后宫腔粘连的发病率高达19.1%[2]。目前宫腔粘连的临床治疗方式主要为宫腔镜下宫腔粘连分离术(TCRA)和术后应用雌激素预防再次粘连。2015年“宫腔粘连临床诊疗中国专家共识”[3]建议使用雌激素以促进内膜再生，利于创面修复，加/不加孕激素均有助于减少再粘连形成，降低复发几率(推荐等级A)。雌激素治疗的给药途径有口服、经阴道给药或经皮给药。目前关于宫腔粘连术后联合用药治疗效果的研究较少，本研究对经皮雌二醇凝胶联合芬吗通用于重度宫腔粘连术后治疗的临床效果进行分析探讨，以期为重度宫腔粘连患者的术后处理提供参考。

资料与方法

一、研究对象

收集2019年5月至2020年10月在郑州大学第二附属医院生殖医学部就诊、经宫腔镜检查确诊为重度宫腔粘连，并行宫腔镜下冷刀粘连分离术的不孕患者为研究对象，共60例。按照随机数字表及1：1匹配将研究对象随机分配到研究组(30例，口服芬吗通联合经皮雌二醇凝胶给药)和对照组(30例，单纯口服芬吗通)。

纳入标准：根据“宫腔粘连临床诊疗中国专家共识”[3]诊断为重度宫腔粘连者；有TCRA指征且无手术禁忌。排除标准：既往有宫腔粘连手术史或子宫畸形矫正术者；存在乳腺疾病、子宫恶性肿瘤、生殖道感染者；有血栓性疾病史及相关高危因素者；存在其他雌孕激素慎用或禁忌情况。

本研究经我院伦理委员会批准。所有患者均知晓本研究目的、内容，自愿参加本研究，并签署知情同意书。

二、研究方法

1.主要设备：采用日本Olympus公司生产的带有5Fr工作通道的5.5外鞘宫腔镜及半硬性5Fr单关节剪刀。

2.宫腔粘连手术分离：术前测量卵泡期血清雌二醇(E2)水平，在超声监护下用冷刀“犁田技术”行宫腔镜下重度粘连分离术，术中尽可能使双侧输卵管开口可见，恢复宫腔形态。术后常规给予宫腔用交联透明质酸钠凝胶(宫安康，江苏常州百瑞吉)预防粘连，宫腔放置球囊隔离创面(在阴道超声监护下球囊内注液2.5～5.0 ml生理盐水)，留置时间3～7 d，预防使用抗生素2～3 d。

3.宫腔粘连分离术后药物治疗：术后当天开始第1个人工周期。(1)研究组：术后当日开始口服芬吗通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片2 mg/10 mg，雅培生物，荷兰)红色片(含雌二醇2 mg)，1片/d，联合使用含相同剂量经皮雌二醇(17-β雌二醇)凝胶(爱斯妥，比利时)2 mg/d外涂用药，共14 d；随后7 d改为口服芬吗通黄色片(含雌二醇2 mg+地屈孕酮10 mg)，1片/d，联合使用经皮雌二醇凝胶(用法同前)，共连续用药21 d。待下次月经来潮第5天重复此方法用药，共2个人工周期。(2)对照组：术后当日开始口服芬吗通红色片，2片/d，连服14 d，随后7 d改服红色片和黄色片，每日各1片，共连续用药21 d，待下次月经来潮第5天重复此方法用药，共2个人工周期。

在第2个人工周期用药的最后一天检测空腹血清E2水平。雌二醇缓释凝胶用法参照之前文献[4]。

4.观察指标及判断标准：(1)月经恢复情况：月经量恢复正常者为治愈；月经量较治疗前明显增多、但未达到正常月经量者视为有效；月经量与治疗前相比无明显改善者为无效。(2)宫腔形态恢复情况：第2次人工周期后行宫腔镜检查见宫腔形态恢复正常、双侧输卵管开口可见为治愈；宫腔形态基本恢复正常、双侧未见或仅见一侧输卵管开口为有效；宫腔粘连分级与治疗前无差别或加重者为无效。(3)满意度评估：采用自制的患者满意度调查表对60例患者进行满意度的问卷调查，包括10个题目，从医患沟通技巧、健康宣教、用药方法是否方便、用药后有无不适、就医感受5个部分进行评价。满意为8～10分，一般为6～7分，不满意为0～5分。(4)子宫内膜厚度测量：比较治疗前及第2个人工周期增殖晚期子宫内膜厚度。由专人通过阴道超声检查测量并记录。(5)不良反应发生情况：观察2个人工周期用药过程中有无头晕、恶心等不适，以及治疗后凝血功能、肝功能和血脂全套各指标的变化。

三、统计方法

结 果

一、两组患者一般情况比较

两组患者间平均年龄、孕次、产次、不孕年限、月经周期等一般情况比较均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者一般情况比较(-±s)

二、两组患者治疗前后血清E2水平及内膜厚度比较

两组患者间治疗前血清E2水平、子宫内膜厚度比较均无显著性差异(P>0.05)；两组患者间治疗后血清E2水平、子宫内膜厚度均显著高于治疗前(P=0.000)；治疗后两组患者间血清E2水平、内膜厚度比较均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表2 两组患者治疗前后血清E2水平及内膜厚度变化(-±s)

三、两组患者治疗后月经恢复及宫腔形态恢复情况

研究组月经量恢复正常(治愈)者12例，月经量有好转(有效)者15例；对照组治愈者11例，有效者15例。两组间月经量恢复情况比较无显著性差异(P=0.911)(表3)。

两组宫腔形态恢复情况比较，研究组中有11例治愈、14例有效，对照组中有10例治愈、14例有效。两组间宫腔形态恢复情况比较无显著性差异(P=0.933)(表3)。

表3 两组患者治疗后月经恢复及宫腔形态恢复情况比较[n(%)]

两组患者治疗前后宫腔镜下所见情况见图1所示。

箭头示术前患者宫腔中央部分粘连图1 患者治疗前后宫腔镜下所见

四、两组患者治疗过程中不良反应发生情况及满意度评分

两组患者治疗后凝血指标、血脂水平均无显著性差异(P>0.05)。治疗过程中，研究组出现1例恶心，1例谷丙转氨酶轻度升高，但<100 U/L；对照组出现1例恶心，1例头晕，6例谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶升高，但均<100 U/L。研究组不良反应发生率[6.67%(2/30)]显著低于对照组[26.67%(8/30)](P=0.038)。研究组患者治疗满意度评分显著高于对照组(P=0.000)(表4)。

表4 两组患者治疗过程中不良反应发生情况及满意度评分比较[n(%)，(-±s)]

五、两组患者满意度评分与不良反应发生率相关性分析

经Spearman相关分析结果显示，研究组和对照组患者满意度评分与不良反应发生率存在显著的负相关关系(研究组：r=-0.453，P=0.012；对照组：r=-0.752，P=0.000)。

讨 论

宫腔粘连是育龄妇女常见的妇科疾病之一[5]，宫腔粘连的主要临床表现为不孕、月经过少、闭经、周期性腹痛等。临床上，宫腔粘连的一线治疗是宫腔粘连分离术，然而，宫腔粘连分离术后的复发率高达62%[6]。

由于宫腔粘连的高复发率，需要在手术后进行辅助治疗。目前，大量的临床研究证实宫腔粘连术后应用雌激素能取得较好的疗效[4，7-8]。雌激素与残存子宫内膜上的雌激素受体结合，促进残存子宫内膜的再生，有助于子宫内膜修复，预防再粘连形成[9]。良好的内膜修复再生又可以改善宫腔粘连患者的受孕能力[10]。目前，临床上雌二醇的给药途径多样，有口服、经皮凝胶或皮贴、经阴道给药等。宫腔粘连术后应用雌激素以口服剂型为主，口服给药操作方便，易被患者接受，但口服给药的弊端是肠道和肝脏的新陈代谢率高，雌酮(E1)与E2浓度比例约为5∶1，生物利用度低至3%～5%；而雌二醇凝胶系17-β雌二醇的经皮剂型，生物利用度高达10%，其进入体内后E2与E1的浓度比例一般约1∶1，与育龄期女性生理特征相似[11-12]，即与经皮雌激素相比，口服雌激素需要更高的剂量。口服大量药物后，在肝脏门脉形成过高的雌激素浓度可导致血脂代谢障碍继而增加血栓发生的风险。另外口服雌激素的吸收因人而异，雌激素水平可能会有波动，甚至有患者可能出现雌激素突破性出血。而雌二醇凝胶形成皮下雌二醇储库，将药物缓慢释放到体内并保持稳定的血清雌二醇浓度[13]。2017年“雌二醇凝胶临床应用指导建议”[14]提出其可应用于宫腔粘连术后需要雌激素支持内膜生长的患者。经皮雌激素制剂通过皮肤内毛细血管将雌激素运送到全身，避免肝脏暴露于超生理浓度的雌激素[15]。但经皮雌二醇凝胶在临床使用中，其用药方式可能受到季节限制，比如冬季天气较冷时用药不方便、夏季天气较热出汗多时用药不易被患者接受等；加上多年来人们常用的服药方式是口服，部分患者质疑单纯经皮给药的效果。且经皮雌二醇凝胶还可能出现局部皮肤过敏反应、皮疹、头晕、乳房胀痛等副作用。基于上述现状，结合经皮雌二醇凝胶和口服雌激素的优缺点，探讨一种有效的雌激素给药途径对于宫腔粘连患者术后的治疗十分重要。

本研究采用经皮雌二醇凝胶联合口服芬吗通为研究组，以单纯口服芬吗通为对照组，每组30例，在宫腔粘连分离术后均连续使用2个人工周期。治疗前两组患者一般情况比较无显著性差异，一般资料具有可比性；两组患者治疗后子宫内膜厚度均较治疗前显著增厚(P=0.000)，治疗后两组患者月经量恢复及宫腔形态均较治疗前明显改善，但两组间子宫内膜厚度、月经量及宫腔形态恢复情况比较均无显著性差异(P>0.05)。提示经皮雌二醇凝胶联合口服芬吗通和单纯口服芬吗通均可以促进子宫内膜修复，改善月经量及宫腔粘连的预后，且不额外增加患者费用。目前宫腔粘连患者TCRA后使用雌激素的最佳剂量尚未达成共识。2015年中华医学会妇产科学分会“宫腔粘连临床诊疗专家共识”[3]指出，宫腔粘连患者行TCRA后预防再次粘连应用雌激素的推荐剂量为2～4 mg/d。Liu等[16]在研究中，将中重度宫腔粘连行TCRA术后的患者随机分为两组，分别给于戊酸雌二醇片10 mg/d和4 mg/d口服，结果显示两组患者术后疗效无明显差异。王玲玲等[17]研究显示重度宫腔粘连患者使用大剂量的雌激素并不改善临床结局。而不同给药途径雌激素的血药浓度目前也报道不一，杨金金等[18]研究表明，同一患者在不同月经周期给予相同剂量的雌激素，经皮给药能获得更高的血雌二醇浓度。Garimella等[19]研究报道，在激素替代冻融胚胎移植周期(HR-FET)治疗中，口服戊酸雌二醇组的血清E2水平较经皮雌二醇凝胶组显著增高(P<0.01)。而Scheffer等[20]在HR-FET治疗中，根据雌激素的给药途径分为3组(口服组、经皮凝胶组或透皮贴剂组)，雌激素的用量均相当于6 mg/d，3组患者解冻胚胎日的血清E2水平及妊娠率均无显著差异。本研究结果显示：两组患者治疗后血清E2水平均较治疗前显著增高(P=0.000)，而两组间血清E2水平比较无显著性差异(P>0.05)，提示应用经皮雌二醇凝胶联合芬吗通口服和单纯芬吗通口服治疗后血清E2浓度相似。

在选择雌激素的给药途径时，还应考虑患者的满意度、舒适度及药物的不良反应。之前有研究比较了患者对经皮贴剂和口服给药途径的耐受性，由于许多患者抱怨贴剂脱落会带来不便，研究结果表明口服给药途径患者更易接受[21]。而另一项研究发现，经皮雌二醇凝胶组和口服雌激素组比较，经皮雌二醇凝胶组有较高的患者满意度[19]。本研究结果表明，研究组满意度评分显著高于对照组(P=0.000)，不良反应发生率则显著低于对照组(P<0.05)；且两组患者的满意度评分与不良反应发生率均存在显著的负相关关系，提示研究组不良反应发生率低可能与减少了口服雌激素的用量有关，经皮雌二醇凝胶联合口服芬吗通具有更高的患者满意度和更好的安全性；特别对肝功能异常或合并慢性肝病的患者，其临床应用具有更大的价值。

综上所述，经皮雌二醇凝胶联合口服芬吗通用于重度宫腔粘连术后治疗取得了较好的临床效果，可作为宫腔粘连术后应用雌激素的给药策略之一。但由于本研究设计的限制，未与单纯经皮雌二醇凝胶组进行对比观察，后续需要完善研究设计并扩大样本量进行深入探讨。