2010—2019年国家自然科学基金资助糖尿病项目的回顾与展望

王纤易 张军峰

南京中医药大学医学院·整合医学学院，江苏南京 210033

我国是糖尿病患病率增长最快的国家之一。据调查显示，目前中国成人糖尿病的患病率达12.8%，而糖尿病前期人群更是高达35.2%[1]。因此，不仅社会对糖尿病的关注度越来越高，在科研领域糖尿病的研究也已成为热点。本文回顾性分析了2010—2019年国家自然基金科学委员会（National Nature Science Foundation of China，NSFC）对糖尿病领域相关研究的资助情况，通过对糖尿病及其分类的研究方向、研究领域和研究热点等获得NSFC项目资助的数量、分布情况及发展趋势进行综合分析。期望本研究能够为更好地把握我国糖尿病领域相关研究方向提供参考依据。现报道如下。

1 方法

1.1 资助项目筛选和数据提取

登录NSFC官方网站（http：//www.nsfc.gov.cn）检索范围为项目名称、关键词或摘要中包括“糖尿病”的文章，查询2010—2019年的糖尿病领域的资助情况，逐年记录其项目标题、所属学部、项目类型、项目编号、资助金额、项目负责人、所属单位、批准年份等信息。

1.2 统计学方法

采用SPSS 20.0和GraphPad Prism 6统计学软件对所得数据进行分析并绘图。

2 结果

2.1 资助项目类型分布

经筛选，近十年糖尿病领域相关研究共收集到3127条受资助项目，总资助金额137 737.62万元，涵盖了所有项目类型，其受资助的项目类型、资助项目数、资助金额及资助金额占比见表1。

表1 2010—2019年NSFC资助糖尿病项目类型统计

2.2 资助项目所属学部分布

NSFC针对糖尿病领域相关项目的资助涵盖所有学部，受资助项目数和资金主要集中在【H】医学科学部和【C】生命科学部，分别占总资助项目的90.21%（2821项/3127项）和5.47%（171项/3127项），分别占总资助金额的87.99%（121 189.62万元/137 737.62万元）和5.91%（8134.00万元/137 737.62万元），其次为【C】生命科学部。

2.3 资助项目依托单位分布

2010—2019年，共293家依托单位接受了NSFC对糖尿病领域的资助。其中，高等院校194家，受资助项目2787项，金额122 718.5万元；研究所52家，受资助项目131项，金额6457.6万元；医院47家，受资助项目209项，金额8561.5万元。受资助项目数、金额的前5位均来自高等院校，包括上海交通大学、华中科技大学、山东大学、中山大学、南京医科大学。

2.4 资助项目数和资助经费的总体趋势

2010—2019年的前七年总资助项目数、面上项目数、青年科学基金项目数均逐步上升，近三年（2017—2019年）相对稳定，见图1。2010—2019年NSFC针对糖尿病相关研究共资助了16项重点项目。

图1 2010—2019年NSFC对糖尿病资助的总体趋势

2.5 资助项目的热点分布

2.5.1 关键词分布情况 NSFC资助糖尿病疾病的研究数量分布与各类糖尿病的发病率具有一致性，高度集中在发病率最高的2型糖尿病和妊娠期糖尿病，近十年分别有506项（16.18%）和98项（3.13%）有关研究。2010—2019年的糖尿病并发症的研究中，资助数量居前列的是糖尿病肾病、糖尿病心肌病和糖尿病视网膜病，分别有615项（19.67%）、335项（10.71%）和254（8.12%）项。经统计，在2010—2019年，信号通路、microRNA（miRNA）、线粒体、自噬和干细胞等为热点关键词，这些研究项目数均大于100项，前十大关键词热点见表2。

表2 2010—2019年NSFC资助糖尿病热点关键词统计

2.5.2 信号通路 与信号通路相关的研究共计638项，资助金额25 101.1万元，位居前列的信号通路分别 为mTOR、AKT、AMPK、Nrf2、SIRT1、NF-κB、Wnt、AGE/RAGE、TGF-β和STAT。

2.5.3 microRNA 仅次于信号通路的热点是microRNA，相关项目共有259项（8.28%），资助项目数波动上升，从2010年的4项，增长到2019年的49项。在近年来的所有项有关miRNA的研究中，有53项研究与信号通路有关。此外，与microRNA同属于非编码RNA的长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和环状RNA（circular RNA， circRNA）的有关研究分别有79项和22项，也呈逐年升高的趋势，其中有关circRNA的项目有12项与miRNA联合研究，见图2。

图2 2010—2019年NSFC对糖尿病领域有关非编码RNA的资助

2.5.4 自噬、凋亡和肠道菌群 与自噬相关的项目自2012年出现，以2016、2017年为最多，分别为31项与37项，至2019年共计有162项获NSFC的资助，其中47项与线粒体自噬有关。近十年共计75项研究与凋亡相关，总体趋势由一开始的逐年上涨变为后期的逐步减少。有关肠道菌群的研究项目自2010、2011年的空白，从无到有，后期井喷式地增长到2019年的25项，共计73项，有22项落脚于2型糖尿病，见图3。

图3 2010—2019年自噬、凋亡和肠道菌群相关项目资助情况

3 讨论

3.1 糖尿病研究总体分布

随着生活水平的提高和生活方式的转变，糖尿病在全球范围内的患病率和发病率逐年攀升，已经成为了一种常见病、多发病。糖尿病分为四类，分别是1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病，其中以2型糖尿病和妊娠期糖尿病发病率为最高[2]，NSFC的资助也主要集中于此两类。据世界卫生组织统计，糖尿病是目前已知并发症较多的一种疾病，高达100多种，又以慢性并发症中的糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病视网膜病等发病率为最高[3]。NSFC资助的糖尿病并发症类型也与其发病率高度契合，说明科研工作和NSFC的资助导向常是以防治常见病、多发病和慢性病为主的，积极致力于解决社会现实问题，促进民生的改善和社会的发展。

3.2 机制研究

作为所有研究的基石，机制研究是NSFC所资助的项目中必不可少的部分。信号通路、非编码RNA、细胞死亡和肠道菌群研究是目前各类研究的热门，也体现在糖尿病领域。

3.2.1 信号通路 信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路，细胞外的分子信号包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其他小分子化合物等，这一概念最早于1980年被MRodbell提出，沿用至今[4]。在近十年的糖尿病有关研究中，信号通路高居热点研究关键词榜首。其中涉及最多的信号通路依次是mTOR、AKT、AMPK、Nrf2和SIRT1等。mTOR是一种丝/苏氨酸激酶，由mTORC1和mTORC2两种复合体构成，与糖尿病有关的研究多着眼于mTORC1。mTOR信号通路接受多种细胞信号的调控，如生长因子、营养、能量等，可以对细胞的生长、增殖、代谢进行调节。另外，胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的先决条件和中心环节，它的信号转导也可以通过mTOR信号通路实现，因此mTOR信号通路可以通过改善胰岛素敏感性、抑制β细胞凋亡等作用于2型糖尿病或糖尿病并发症[5]。

AMPK也是一个参与多种信号传导通路的关键蛋白[6]，可部分恢复糖尿病患者部分组织的正常功能[7]。同时，AMPK信号通路与mTOR、NF-κB等信号通路均有部分交互作用，如在营养不足时，AMPK就是通过抑制mTORC1通路实现作为抑制细胞生长的代谢检查点[8]。有许多项目联合AMPK、mTOR信号通路或AMPK、NF-κB信号通路二者进行研究，为后续有关信号通路与糖尿病的研究提供了新的思路。

研究数量同样在30项以上的还有Nrf2、NF-κB和Wnt信号通路，这些信号通路均较为经典，主要参与内皮细胞功能障碍、氧化应激以及胰岛素抵抗进而影响糖尿病。当然除了研究数量较多的信号通路之外，还有许多新型的信号通路如蛋白激酶Hippo信号通路、FOXO信号通路等近年来也用于阐明糖尿病并发症的发病机制和寻找有效干预靶点。

3.2.2 非编码RNA 非编码RNA是指不参与蛋白质编码的RNA，主要有microRNA、lncRNA和circRNA等，通常直接在RNA水平上行使生物学功能，而不翻译为蛋白质[9]。这些RNA与糖尿病也有很深的渊源。其中研究得最多的是miRNA，它以其独特的结构特性与信使RNA（mRNA）的3’UTR端结合，抑制靶目标的转录或直接将其降解，参与生命活动的各个方面，如细胞增殖、分化、凋亡及器官形成、发育等。研究表明miRNA的功能涉及胰岛功能缺陷和糖脂代谢，可直接参与糖尿病的基本病理生理过程[10]。近十年来miRNA的研究长期处于热点位置。其中，联合miRNA和信号通路多数为探讨miRNA所致下游信号通路的变化对疾病的影响，深入挖掘其作用机制，为糖尿病及相关并发症的防治提供新线索和潜在的干预靶标[11]。

circRNA是近几年非编码RNA的新晋研究热门，多与miRNA联合研究。这是由于circRNA广泛地参与细胞RNA调控网络，影响了细胞代谢和细胞周期，从而在糖尿病的发生发展过程中扮演着重要的角色，有望成为多种疾病新型的早期诊断标志物及潜在治疗靶点[12]。除此之外，circRNA的表达变化也会在一定程度上影响到miRNA的螯合能力，进一步改变miRNA基因靶点，达到调控基因表达的目的[13]。

总体而言，随着越来越多的新型非编码RNA的发现，有关非编码RNA与糖尿病的研究还处于持续上升的阶段，其作用机制尚未明确，目前也只能窥得冰山一角，仍有较大探索空间。

3.2.3 细胞死亡 细胞死亡是指生命现象不可逆地停止，可分为包括自噬、凋亡的程序性死亡和包括细胞坏死的非程序性死亡。在糖尿病的发病、进展及治疗过程中，细胞的死亡难免存在。

自噬是一个通过吞噬自身细胞质蛋白或细胞器来实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的过程。在炎症反应、内质网应激及线粒体功能障碍等过程中，自噬现象均有所存在，以此来影响糖尿病和糖尿病并发症的发生发展[14-15]。2012年NSFC出现资助“钙敏感受体通过PI3K/Akt通路调控自噬发挥对大鼠糖尿病心肌病的保护作用”等研究后，逐渐涉及对糖尿病肾病、糖尿病心肌病等糖尿病并发症的机制研究，至2016年、2017年为最多，这与2016年度的诺贝尔生理学或医学奖的获得者大隅良典“在细胞自噬机制方面的发现”的研究方向不谋而合，可见科研也是一个不断追踪研究热点的过程[16]。

除自噬之外，还有些数目较少、较为新颖的与细胞死亡有关的研究。如近十年来有4个研究项目是坏死性凋亡。坏死性凋亡即程序性坏死，较为罕见，为脊椎动物所特有。受体相互作用蛋白3（RIP3）是其下游的重要调节因子，往往在细胞凋亡失效时或是神经退行性疾病中出现，也可以作为糖尿病肾病治疗的切入点。同时，脂联素有通过抑制RIP1/RIP3表达保护肾脏的可能性[17]。2018、2019年新出现3项铁死亡的有关研究，即通过铁依赖的磷脂过氧化过程引发细胞膜的破损诱导细胞死亡。研究表明，耐药细胞对铁死亡更为敏感，这提示我们，铁死亡有可能成为潜在药物靶点[18]。总之，进行科研的落脚点不仅可以放在大众瞩目的热点之上，也可以另辟蹊径，为研究提供新的思路。

3.2.4 肠道菌群研究 近年来，随着人们对于饮食起居的关注度日渐提升，有关糖尿病的研究也产生了新的思路，即可以通过饮食管理实现糖尿病的长期无病管理，于是国内外学者的目光便聚集在了庞杂的肠道菌群上。肠道菌群是组成人体菌群的重要部分，膳食、药物、手术等多种因素都有可能对其产生影响，一旦人体内菌群失调，内环境便会发生紊乱，各项功能也随之发生变化，从而致使机体发生各种急慢性疾病[19]。肠道菌群属于新兴的研究热点，主要研究落脚点为与2型糖尿病有关的药物、宏基因组测序、信号通路、代谢组学等。与此同时，有关肠道菌群的研究往往还会涉及许多糖尿病并发症，包括糖尿病肾病、糖尿病胃肠并发症、糖尿病脑病、认知功能障碍、糖尿病血管病变[20]。

4 展望

因本研究仅收集了近十年NSFC资助的有关糖尿病研究的基本信息，无法逐篇阅读其具体的研究内容，分析统计难免有不周之处，但就目前所得的数据可发现我国糖尿病有关的研究数目越来越多、范围越来越广、深度越来越深，不仅局限于其本身的发病机制研究，还涵盖糖尿病及其并发症的预防、治疗。糖尿病及其相关并发症还有许多崭新的未知领域值得更多学者进行发掘研究，有广阔的发展前景。希望本研究结果能为我国糖尿病领域相关研究提供科学研究依据以及方向参考。