抑郁症治疗前后神经及认知执行功能的变化和相关性研究

李一兰 李淑云 童梓顺 黄俊东 吴升伟

广州医科大学附属脑科医院精神科，广东广州 510370

抑郁症的主要临床特征之一是显著而持久的心境低落，并伴有认知功能损害，尤其以执行功能损害为主，且可能持续到患者病情缓解期，影响社会功能。目前抑郁症的病因尚不明确，“神经营养因子假说”认为，神经功能状态，如脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）可能参与到抑郁症的发病及治疗反应过程中，对认知功能也可能产生影响[1]。临床研究中，BDNF与认知功能的相关性研究较少，且结论不一。本研究通过检测单相抑郁患者治疗前后血清BDNF水平，以及使用威斯康星卡片分类测验（wisconsin card sorting test，WCST）[2]及汉诺塔测验（tower of hanoi，TOH）[3]测评患者的神经及认知执行功能变化情况，分析相关性，探讨BDNF对抑郁症患者的临床治疗预后和执行功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2018年8月在广州医科大学附属脑科医院门诊和住院部就诊治疗的抑郁症患者70例。其中女36例，男34例，年龄18～57岁，平均（32.23±11.44）岁，受教育年限6～18年，平均（12.04±2.72）年，病程1～84个月，中位数17个月。正常对照组60例，其中女32例，男28例，年龄22～55岁，平均（31.90±8.79）岁，受教育年限6～18年，平均（12.28±2.19）年。两组患者在年龄、性别、受教育年限及其他一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究过程中，服用艾司西酞普兰者27例，帕罗西汀17例，舍曲林15例，氟西汀8例，氟伏沙明3例，用药剂量均同药品说明书。治疗过程中，2例患者因联合研究禁用药物治疗而脱组，1例因缺乏疗效而脱组，1例因失访而脱组，未出现严重不良事件。

1.2 纳入及排除标准

研究组纳入标准：①符合《国际疾病分类（第10版）》（international classification of diseases，tenth edition，ICD-10）中抑郁发作或复发性抑郁障碍的诊断[4]；②年龄18～60岁；③小学毕业以上文化程度；④右利手；⑤24项汉密尔顿抑郁量表（24 hamilton depression scale，HAMD-24，简称HAMD）评分≥20分；⑥未曾服用抗抑郁药，或已停用抗抑郁药物≥2周；⑦签署知情同意书。排除标准：①孕期或哺乳期的妇女；②文盲、色盲、色弱、耳聋或口吃等不能配合完成认知功能检测者；③严重躯体疾病患者；④依从性差者；⑤有严重自杀倾向者；⑥合并其他重性精神疾病，如脑器质性精神障碍者、精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍者、精神分裂症患者、双相情感障碍者；⑦近1年内曾电休克治疗者。

正常对照组纳入标准：来自本院职工及社会招募人员，均采用90项症状自评清单（symptom check list 90，SCL-90）进行评估，要求各因子分均＜2分。纳入标准：①既往及当前均无符合 ICD-10的精神障碍者；②年龄18～60岁；③小学毕业以上文化程度；④右利手。正常对照组排除标准：①有严重躯体疾病者；②二系三代中有精神疾病的家族史者；③孕期或哺乳期妇女。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 患者经评估入组后即进行系统抗抑郁治疗，服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）治疗6周，用药剂量和方法同药品说明书。研究期间，可短期服用小剂量苯二氮类药物辅助睡眠，禁止合用其他类抗抑郁药、心境稳定剂、抗精神病药物，禁止服用可能影响认知的药物，如有服用，视为脱落病例。

1.3.2 实验控制 精神障碍的诊断，由一名资深精神科主治医师和一名副主任（或主任）医师按照ICD-10的诊断标准进行。

1.4 观察指标

①抑郁焦虑临床特征评估。采用HAMD[5]评估抑郁症状，观察患者的病情严重程度；汉密尔顿焦虑量表（hamilton anxiety scale，HAMA）评估患者焦虑症状；药物副反应量表（treatment emergent symptom，TESS）评估治疗后药物副反应。

②认知功能评估。在安静环境中，先后采用WCST、TOH评估患者的认知功能，耗时约30 min。前者记录分类数、正确数、错误总数、持续错误数、非持续错误数，将分类数、错误总数、持续错误数纳入统计分析。后者记录计划时间、执行时间、移动次数、犯规次数等，将计划时间、执行时间、总分纳入统计分析。

③BDNF血清学检测。分别于治疗前和治疗第6周末，清晨在患者空腹时抽取肘静脉血5 ml，不抗凝，自然状态下静置1 h后高速离心10 min，取血清于离心管中，置于-20℃冰箱中保存待测。对照组采用同样方法一次性留取血清。血清BDNF的测定采用酶联免疫吸附技术（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测，试剂盒由Promega公司提供，操作按试剂盒说明书进行。

④相关性评估。将治疗后的血清BDNF水平与认知功能、病程、临床特征等进行相关性分析。

1.5 统计学方法

研究采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料用（x±s）表示。计量资料经正态检验后行两组间比较的t检验或秩和检验；治疗前后的自身比较采用配对检验；两连续变量之间的相关性采用pearson相关分析进行；血清BDNF水平与疾病严重程度等多因素的相关性采用偏相关分析进行。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组患者治疗前后临床特征比较

经过6周的治疗，研究组患者的HAMD、HAMA总分及HAMD各项因子分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。此外，关于不良反应，TESS记录中主要表现为失眠（3例）、嗜睡（4例）、静坐不能（2例）、食欲减退或厌食（3例）、恶心（2例）等方面，均予加强观察或对症处理后缓解，未见严重不良反应。

表1 研究组患者治疗前后临床特征比较（x ± s，分）

2.2 研究组患者治疗前后BDNF、认知功能与正常对照组比较

经过6周的治疗，研究组患者血清BDNF水平及认知功能均有明显改善，尤其血清BDNF水平、WCST分类数、错误总数、持续错误数、TOH执行时间与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后的血清BDNF水平、WCST错误总数、持续错误数、TOH计划时间、执行时间、总分与正常对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 研究组患者治疗前后BDNF、认知功能与正常对照组比较（x ± s）

2.3 研究组患者治疗后血清BDNF水平与认知功能、病程的相关性分析

为排除临床症状对认知功能的影响，故而研究治疗后的血清BDNF水平与病程（个月）、认知功能的相关性。发现治疗后的血清BDNF水平与TOH执行时间呈负相关，与TOH总分呈正相关，与病程呈负相关（P＜0.05）。见表3。

表3 研究组治疗后血清BDNF水平与认知功能、病程的相关性分析

2.4 研究组患者治疗后血清BDNF水平与抑郁、焦虑等临床特征的相关性分析

此外，分析治疗后临床特征，包括HAMD、HAMA总分及HAMD各项因子分，与血清BDNF水平的相关性，发现睡眠障碍因子分与血清BDNF水平呈负相关（r=-0.328，P=0.007）。治疗后的其他因子分及HAMD、HAMA总分与血清BDNF水平无相关性。

3 讨论

抑郁症是一种常见的心境情感障碍，表现为显著而持久的情绪低落、兴趣活动减退、思维迟缓，且存在不同程度的记忆、注意、执行等方面的认知功能损害。神经功能的异常可能参与了抑郁症的某些病理生理过程，BDNF作为神经营养因子家族的重要成员之一，与抑郁症临床症状改善、认知执行功能变化可能有关。本文纵向随访研究采用的治疗药物是SSRIs类抗抑郁药，通过选择性抑制突触前膜5-羟色胺神经递质的回收，达到抗抑郁的作用。

本研究中，患者治疗后临床症状显著改善，抑郁焦虑量表总分及各项因子分均明显降低。同时，患者的血清BDNF水平有所上升，WCST、TOH检测的执行功能也有所改善，与目前国内外的研究报道一致[6]，尤其表现在WCST的分类数、错误总数、持续错误数及TOH执行时间方面。尽管如此，与正常对照组比较，治疗后的血清BDNF水平及部分认知功能仍有差距。Must等[7]通过WCST考察认知转移能力、执行功能，评估抑郁患者的前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）功能，发现PFC的背外侧区和腹内侧区可能参与抑郁症患者认知损害过程。广泛分布在脑内及外周的BDNF，参与了神经元的可塑性，包括保护神经元及损伤后的再生修复，尤其是对与认知功能密切相关的前额叶、海马等部位的保护[8-9]。6周的抗抑郁治疗未能让血清BDNF水平和执行功能完全恢复到正常水平，推测抑郁症患者执行功能损害可能是该病的内表型之一。Mann-Wrobel等[10]曾提出双相障碍患者的认知功能损害可能是该病的素质性指标之一，加之本研究观察时间仅6周，血清BDNF水平、执行功能改善可能与临床症状改善不同步，故稳定期情感障碍患者的认知功能情况仍需密切关注，有待探讨。

相关分析也支持上述推测，除了睡眠障碍因子，治疗后血清BDNF水平与临床特征，即HAMD、HAMA总分及其他因子间无明显相关性，这与Birkenhager等[11]的研究结论一致。关于BDNF与睡眠的关系，Giese等[12]通过对50例失眠患者的血清BDNF水平进行分析，发现患者血清BDNF水平较正常对照组低，且与失眠严重程度评分呈负相关，本项研究的结论与其一致，推测可能与失眠作为应激，影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的活性，再通过一系列途径使BDNF mRNA表达降低有关。Nishida等[13]通过言语流畅性测验评估抑郁患者的PFC功能，发现患者的睡眠障碍情况与PFC功能降低有关，而PFC与BDNF的表达关系密切，从侧面也提示睡眠与BDNF可能相关。另一方面，治疗后的血清BDNF水平与病程呈负相关，即病程越长，血清BDNF水平降低越显著，与Kheirouri等[14]的报道一致。目前BDNF与认知功能的相关性研究结论不一，仍存争议。Cardoner等[15]通过头颅MRI分析，发现BDNF基因多态性和抑郁患者海马灰质的体积相关，将影响轻度认知障碍患者的执行功能。但Dols等[16]通过对378例老年抑郁症患者和132例正常对照者的血清BDNF水平和认知功能进行前瞻性研究，未能发现患者的血清BDNF水平与工作记忆、信息处理速度、情景记忆等认知功能方面的相关性。在本研究中，血清BDNF水平与WCST成绩无显著相关，但与TOH执行时间呈负相关，与TOH总分呈正相关，提示血清BDNF水平可影响部分执行功能，毕竟BDNF对神经元的存活及功能的维持具有重要作用。基因遗传学研究也支持这一结果，BDNF基因Val66Met多态性可能与抑郁患者认知功能损害有关[17]。

综上所述，单相抑郁患者经有效抗抑郁治疗，神经功能血清BDNF水平及认知执行功能可显著改善，且治疗后的血清BDNF水平与部分执行功能具有相关性，另一方面，血清BDNF水平与疾病病程、睡眠障碍因子呈负相关。本研究提示BDNF对单相抑郁患者的临床治疗预后和执行功能具有一定影响。不足之处在于样本量较小，观察时间较短，WCST、TOH反映的执行功能较为局限，有待进一步扩大样本量、延长随访时间，观察稳定期抑郁症患者的血清BDNF水平及执行功能恢复情况，同时也可结合fMRI等影像学技术深入分析各脑区的功能状态，故有待进一步深入研究。