基于ADC影像组学鉴别诊断儿童髓母细胞瘤与间变型室管膜瘤

庄义江，黄钰纯，唐雨曼，曾洪武

髓母细胞瘤是儿童幕下最常见的恶性肿瘤，约占儿童中枢神经系统恶性肿瘤的20%[1]，容易发生远处转移[2]。室管膜瘤是儿童第三常见中枢神经系统肿瘤[3]，间变型室管膜瘤是室管膜瘤的一个亚型。根据2016年WHO分型属于Ⅲ型，同样具有侵袭性、易复发等特点[4]。两者的治疗方法、预后及管理各有不同[5]。常规影像学这两类肿瘤的表现有一定重叠，均好发于10岁以下儿童，影像学均可表现为囊实性占位、侵犯于第四脑室、弥散受限等特点。仅凭常规影像学难以鉴别两者。研究表明[6]ADC值对儿童后颅窝肿瘤的鉴别诊断具有一定价值[7,8]，但对部分低分化肿瘤如髓母细胞瘤及间变型室管膜瘤，其ADC值区间存在部分重叠，对其鉴别诊断的价值有限。影像组学基于影像图像数据的深层次挖掘得到肿瘤更多的影像特征，结合临床信息从而进行客观的无创诊治、预后分析[9]。目前已广泛应用于直肠癌[10]、胃癌[11]等恶性肿瘤研究。本研究旨在探讨基于ADC的影像组学在儿童幕下髓母细胞瘤与间变型室管膜瘤的鉴别诊断价值。

材料与方法

1.患者资料

搜集2011年-2020年经病理证实的髓母细胞瘤患者及间变型室管膜瘤患者的临床资料及影像数据。纳入标准：行头颅磁共振检查；经手术后组织病理证实为髓母细胞瘤及间变型室管膜瘤。排除标准：ADC图像有伪影；未进行ADC扫描者。

2.MRI检查

扫描设备为Siemens Skyra 3.0T超导型MR扫描仪或GE Signa 1.5T超导型MR扫描仪。3.0T超导型MR扫描仪DWI扫描参数：b=0 s/mm及b=1000 s/mm，TR 3170 ms，TE 100 ms；T1WI扫描参数：TR 1800 ms，TE 42 ms；T2WI扫描参数：TR 2300 ms，TE 108 ms；FLAIR扫描参数：TR 9000 ms，TE 134 ms；层厚均为6 mm，FOV 230 mm。1.5T超导型MR扫描仪DWI扫描参数：b=0 s/mm及b=800 s/mm，TR 4000 ms，TE 82 ms；T1WI扫描参数：TR 1800 ms，TE 30 ms；T2WI扫描参数：TR 4600 ms，TE 122 ms；FLAIR扫描参数：TR 8600 ms，TE 150 ms；层厚均为6 mm，FOV 240 mm。增强扫描使用对比剂Gd-DTPA，以0.1 mmol/kg手推静脉注射，注射后立即采集图像。ADC=ln(S低/S高)/(b高-b低)，S低与S高分别为低b值及高b值所测得的DWI信号强度。

3.MRI常规影像学特征评价

由两名经专业培训的放射科医生分别评估患儿常规影像学特征。存在分歧时经讨论达成共识。常规MRI影像学特征：①囊变：圆形或类圆形病变，T2WI呈高信号，T1WI及FLAIR呈低信号或等信号，增强后无强化；②坏死：不规则病变，T2WI呈高信号，T1WI及FLAIR呈低信号，增强后无强化；③瘤周水肿：肿瘤周围FLAIR不规则片状高信号区；④弥散受限：DWI呈高信号，同时ADC呈低信号；⑤融蜡征：肿瘤呈塑形生长，疝入枕骨大孔；⑥强化范围：与常规平扫对比，以强化区域是否>50%为界限分为两类(图1)。

4.图像感兴趣区(regionsofinterest，ROI)分隔及特征提取

由两名经专业培训的放射科医生分别勾画肿瘤ROI以分析病灶及影像组学特征提取的一致性。将患儿的FLAIR图导入ITK-SNAP软件(3.8.0-beta，http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php)，选取肿瘤最大层面手动勾画肿瘤边缘(包括囊变、坏死，不包括瘤周水肿)，保存ROI为segmentation。将ROI及ADC图导入3D slice软件(4.11.0,https://www.slicer.org)，使用3D slice软件的radiomicsmodel进行特征提取。采用sitkBSpline插值对ADC图进行重采样，重采样体素为(1，1，1)；禁用ADC图像标准化(参考https://github.com/Radiomics/pyradiomics/tree/master/examples/exampleSettings/exampleMR_3mm.yaml，标准化会改变图像ADC的绝对数值)。使用高斯滤波器(sigma分别为1.0、2.0及3.0)及小波变换，派生新的图像。在原始图像及派生图像上进行影像组学特征提取。特征提取公式见https：//pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/。

5.模型构建及评估

利用支持向量机(support vector machine,SVM)进行模型构建，采用留一法(leave-one-out cross validation)进行模型验证。首先进行两名医师组间影像组学特征的一致性检验，选取ICC>0.75的特征[12]；然后采用log函数转换对筛选后的影像组学特征进行标准化，最后采用最小绝对收缩与选择算子算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)筛选影像组学特征。将筛选所得影像组学特征作为组学特征组；将有统计学意义的临床资料及常规MRI影像学特征作为临床特征组；将上述经筛选后的所有特征及临床资料作为综合组；利用SVM分别构建3个模型，采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估模型的分类效能，并计算其曲线下面积(area under the curve，AUC)。采用决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)，计算不同阈值概率下的净效益，进一步评估该模型的临床用途。

6.统计学方法

使用R软件(版本3.5.3 https://www.r-project.org)分析影像组学特征、构建模型及评价模型。采用“irr”库进行两观察者间一致性检验；采用“glmnet”库进行LASSO回归分析；采用“e1071”库进行SVM模型构建；采用“pROC”库绘制ROC 曲线；采用“rmda”库计算DCA。

结 果

1.临床资料与常规MRI影像学特征

经纳排标准，共纳入髓母细胞瘤24例(男13例，女11例)，间变型室管膜瘤14例(男8例，女6例)，年龄分别为3～13岁(7.25±2.83 )、1～13岁(3.93±3.2)。两组间年龄、弥散受限及融蜡征差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 临床资料、常规MRI影像学特征比较

图2 流程图分别表示图像搜集及ROI分割、特征提取、特征筛选、模型构建、模型验证及评价。

2.影像组学分类器构建和验证

基于ADC图，每幅图像提取1130个影像组学特征，经一致性检验及LASSO回归分析，最终筛选了8个组学特征作为组学特征组(图3a、b)。分别为original_firstorder_10Percentile、logsigma1.0mm3D_glcm_Cluster-Shade、logsigma2.0mm3D_firstorder_Median、waveletLLH_glcm_Contrast、wavelet-LLH_glcm_Imc1、waveletLHL_firstorder_Mean、waveletLLL_firstorder_10Percentile、waveletLLL_gldm_LowGray LevelEmphasis。

图3 采用最小绝对收缩与选择算子算法(LASSO)筛选纹理特征。a)纵坐标代表可调参数(λ)的变化。横坐标上方数字代表选择的特征数目，下方代表可调参数logλ的大小；b)纵坐标代表不同的纹理特征系数随可调参数logλ的变化情况；红色线代表λ最小值为0.09时所选择特征数目。

基于有统计学意义的临床特征、有统计学意义的常规MRI影像特征、筛选的影像组学特征，分临床特征组、组学特征组及综合组构建分类器。其中临床特征组的AUC面积为0.920(95% CI:0.8312～1，图4a)，组学特征组的AUC面积为0.938(95% CI:0.8666～1，图4b)，综合组的AUC面积为0.979(95% CI:0.9438～1，图4c)。决策曲线分析显示当风险阈值>23%时(图5中影像组学特征组与综合组的交点)，综合预测模型对患者的收益始终高于单独使用。

图4 ROC曲线图，横坐标代表特异性，纵坐标代表敏感性。a)临床特征组ROC曲线，AUC面积0.920(95% CI:0.8312～1)；b)组学特征组ROC曲线，AUC面积0.938(95%CI:0.8666～1)；c)综合组ROC曲线，AUC面积0.979(95% CI:0.9438～1)。

图5 三组不同特征的决策曲线分析，横坐标代表疾病发生风险，纵坐标代表患者净收益率。当风险阈值>23%时(图中组学特征组与综合组的交点)，综合组预测模型对患者收益始终高于单独使用。

讨 论

本研究基于ADC影像组学特征，结合临床基本资料及常用的影像学征象，采用SVM构建分类模型，能有效区分髓母细胞瘤及间变型室管膜瘤，其区分能力高达97.9%。通过决策曲线进一步验证当风险阈值>23%时，综合预测模型对患者的收益始终高于单独使用。结论为综合采用临床特征、常规影像特征及影像组学特征的分类器优于单独应用其中某一类特征的分类器。基于ADC影像组学能有效区分儿童幕下髓母细胞瘤及间变型室管膜瘤，对儿童肿瘤的术前评估具有较大临床价值。

儿童幕下髓母细胞瘤及室管膜瘤是最常见的两类肿瘤[2]，间变型室管膜瘤是室管膜瘤的一类亚型，属于WHO Ⅲ级。髓母细胞瘤根据其组织病理学可分5型[13]：①经典型髓母细胞瘤，呈典型或不典型菊团排列，由形态一致的致密圆形或卵圆形小细胞构成；②促纤维增生/结节型，表现为由致密的网状纤维围绕的圆形或卵圆形结节样苍白岛结构；③广泛结节型，表现为已分化神经细胞结节，形状不规则，肿瘤细胞排列成线状，被未分化的细胞间质分开，形似大理石图案；④大细胞型，细胞核大而圆呈空泡状，细胞质呈嗜酸性；⑤间变型，细胞之间相互包裹，核仁体积增大明显，高度核分裂性。间变型室管膜瘤镜下示瘤细胞呈“菊”形团样排列，核分裂活跃，异形明显，围绕血管排列，伴血管增生及假栅栏状坏死[14]。

MRI是术前评估这两类肿瘤的重要方法。影像学上两类肿瘤均可有囊变、坏死；可伴或不伴有瘤周水肿；两者强化程度多变[15]。“融蜡征”(钻缝样生长)能否鉴别这两类肿瘤仍存在争议[16]。同时间变型室管膜瘤属于WHO Ⅲ级肿瘤，恶性程度较高，影像上同样可存在DWI弥散受限。本研究通过对患儿的临床信息(年龄、性别)及常规影像征象(囊变、坏死、弥散受限、强化程度、瘤周水肿、“融蜡征”)进行统计学分析，结果表明年龄、弥散受限、“融蜡征”具有统计学意义(P<0.05)。取这3类特征组成临床特征组，采用SVM构建分类模型，其AUC面积0.920(95% CI:0.8312～1)。表明年龄、弥散受限及“融蜡征”可有效鉴别髓母细胞瘤及间变型室管膜瘤。

影像组学由Lambin[17]等首次提出，该方法基于影像图像感兴趣区提取定量的影像组学特征(形状特征、一阶特征、二阶纹理特征)，利用机器学习、回归分析等方式构建模型，实现对疾病客观的量化分析。基于常规T1WI、T2WI、T1WI增强及ADC的影像组学在鉴别儿童肿瘤方面具有重要价值[18-20]。许珂等[18]比较了49例室管膜瘤及48例髓母细胞瘤的T2WI灰度直方图特征，结果表明该特征能有效鉴别两类肿瘤，其AUC最高达0.93。Fetit等[19]基于T1WI及T2WI的影像组学特征(直方图及一阶特征)构建的SVM模型，在儿童后颅窝肿瘤的鉴别效能达0.86。Dong等[21]基于T1WI增强及ADC图提取188个影像组学特征(包括形态特征、直方图特征、一阶特征)，用3种不同的特征筛选方式及4种不同的机器学习模型构建了12个分类模型。结果显示AUC最高可达0.91(特征筛选使用逐步回归法，机器学习模型使用随机森林)，同时发现使用随机森林及支持向量机构建模型时，两者鉴别诊断效能差异不具有统计学意义(P=0.627)。本研究基于ADC图像提取更多的影像组学特征(形态特征、直方图特征、一阶特征及二阶纹理特征共1130个)，利用一致性分析及LASSO回归筛选特征，采用SVM构建模型，其AUC达0.94(95% CI:0.8666～1)。证明了ADC影像组学的鉴别诊断价值，同时也表明更多的影像组学特征及特征筛选方法，有助于提高模型的鉴别诊断效能。

影像组学特征结合临床基本信息及常规影像学特征，能进一步提高模型预测的准确性。Huang[22]等研究表明基于CT的影像组学列线图，结合临床基本信息后明显提高了预测模型的准确度，使患者收益最大化。本研究证实了影像组学标签结合常规MRI特征、临床特征后，其预测模型AUC面积为0.979(95% CI:0.9438～1)，优于单独使用。采用决策曲线表明当风险阈值>23%时，综合预测模型对患者的收益始终高于单独使用。

本研究的局限性：①共搜集髓母细胞瘤24例，间变型室管膜瘤14例。两者比例为12:7，样本量仍有进一步提升空间。②所有案例均来自于深圳市儿童医院，缺少其他医学影像中心的外部验证。在其他医学影像中心，本研究的重复性、泛化性仍有待进一步验证。③对肿瘤感兴趣区的勾画，仍采用人眼识别最大层面，手工勾画的方式进行，无法避免人为主观因素影像。未来我们期待能与其他医学影像中心合作并采用全自动分隔图像方法，自动提取组学特征，构建新的预测模型；进一步验证本研究的鲁棒性及有效性。

综上所述，本研究首次基于ADC图提取影像组学特征并结合年龄、弥散受限、“融蜡征”构建SVM分类器模型。该模型对儿童髓母细胞瘤与间变型室管膜瘤的区分能力高达97.9%，在儿童髓母细胞瘤与间变型室管膜瘤的鉴别诊断中具有重要价值，能为儿童后颅窝肿瘤的术前分类提供可靠依据。