乳腺磁共振BI-RADS 4类非肿块样病变恶性风险预测的列线图模型研究

李建玉，郑慧，王珊，徐丽莹，廖美焱

乳腺癌是女性最常见且死亡率最高的恶性肿瘤[1]，乳腺磁共振成像是乳腺疾病诊断的重要工具[2]。据美国放射学会(American College of Radiology，ACR)提出的乳腺影像报告与数据系统(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)，乳腺MRI BI-RADS 4类病变不具有恶性肿瘤的典型影像学特征，恶性可能性为2%～95%。其中非肿块样病变(非肿块样强化)为不具备三维特征，无明显占位效应，不同于周围正常乳房实质强化，常伴有脂肪或正常组织[3]。非肿块样病变可能为浸润性乳腺癌和原位癌共同存在的表现[4]。因非肿块样病变的边界定义不清，对于以非肿块样病变形式存在的乳腺癌，保乳手术存在病变不能完整切除的风险。高危人群中MRI被多个国家和国际准则推荐为重要的补充筛查手段，同时发现MRI筛查几乎可在所有评估人群中早期发现癌症。在经验丰富的团队的手中，MRI可改善手术方法，减少再次切除的次数，同时避免不必要的乳房切除术。本研究拟基于乳腺MRI的影像学特征，建立BI-RADS 4类非肿块样病变恶性风险的列线图模型，为临床处理决策提供参考。

材料与方法

1.研究对象

回顾性分析本院2017年1月-2019年12月乳腺MRI诊断为BI-RADS 4类非肿块样病变女性患者的影像及临床病理资料。纳入标准：①乳腺术前1周内MRI诊断为BI-RADS 4类非肿块样病变；②所有病变均经手术或组织学活检病理证实；③ MRI影像及临床资料完整。本研究获得了本单位伦理委员会的批准。

2.成像方法及影像分析

使用Siemens Prisma 3.0T磁共振扫描仪、乳腺专用4通道线圈进行扫描，俯卧位检查。常规扫描序列包括：轴面T2WI，TR 1480 ms，TE 100 ms，层厚3 mm，FOV 360 mm×360 mm；轴面抑脂T2WI，TR 4000 ms,TE 55 ms，层厚3 mm，FOV 360 mm×360 mm；轴面T1WI，TR 4.0 ms，TE 1.3 ms，层厚3.0 mm，FOV 360 mm×360 mm；扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)，TR 5800 ms，TE 100 ms，层厚3.0 mm，FOV 360 mm×360 mm；动态增强T1WI脂肪抑制1+7期Dynamic VIEWS序列，TR 4.0 ms，TE 1.3 ms，层厚1.2 mm，FOV 360 mm×360 mm，激励次数1，翻转角度13°；最后扫描矢状面T1WI延迟强化序列，TR 8.4 ms，TE 4.1 ms，层厚3.0 mm，FOV 200 mm×180 mm。增强扫描同时进行数字减影形成最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)图像。所有MR图像在图片存档及通信系统(picture archiving and communication system，PACS)工作站进行审查。在后处理工作站进行时间信号强度曲线(time-intensity curve，TIC)获取，在病灶强化最明显的期相(一般为第3期)选取病灶强化实质部分，勾画感兴趣区((region of interest，ROI))，每个ROI面积在20～40 mm2，选取恶性程度最高的TIC曲线类型。表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图的ROI选择勾画病灶强化区所对应的ADC图中最暗的区域，同时应该避免囊变、坏死或不增强的区域，测量病灶3个不同区域ROI值，记录其平均值。

据2013年ACR BI-RADS诊断标准，统计分析BI-RADS 4类非肿块样病变患者的年龄、病灶大小(轴面测量病灶所累及的最大径线)、乳腺腺体类型，背景实质强化、分布、内部强化方式、腋窝淋巴结结构改变(淋巴门消失或短径>5 mm、边缘不规则、皮质不均匀、双侧腋窝淋巴结结构不对称)、相关特征是否阳性(累及皮肤、乳头或胸壁)、TIC类型。MIP阳性表现为双侧乳腺供血不对称的增加或病变周围血管的阳性征象[5]。临床工作中MIP阳性对于发现病变存在一定的敏感性，本研究将这个征象纳入分析。本研究由两名工作超过5年的高年资乳腺诊断医师共同对MRI图像进行讨论形成一致意见。

3.统计分析

采用SPSS 23.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行统计分析。计量资料符合正态分布且方差相等时使用参数检验，用均数±标准差表示，否则采用Mann-WhitneyU检验，用中位数±四分位数间距表示。计数资料采用卡方检验，以病例数(n)和组成比(%)表示。当其中某一个计数值<5时，使用Fisher精确检验。P<0.05被认为有统计学意义。单因素及多因素logisitic回归分析筛选BI-RADS 4类非肿块样病变的独立危险因素，采用R软件(版本R4.0.3)建立列线图预测模型。

线型图是评估肿瘤和医学预后的常用工具，能够据患者和疾病的特征评估个体化风险[6]。通过鉴别力及校准曲线评估列线图的预测性能。模型的预测准确度用一致性指数(C-index)进行评估，C-index的数值范围为0.5～1.0，数值越大代表其鉴别能力越强。列线图的校准曲线是通过绘制散点图进行预测概率与实际概率的比较，每个散点均代表预测概率与实际概率的偏差，理想的列线图预测模型的散点应均落在45°斜线附近[6]。本研究采用Bootstrap法重复抽样1000次进行了内部验证，并以本院2020年1-12月进行乳腺MRI检查并经手术或活检病理证实的55例非肿块样病变患者(包括浸润性乳腺癌13例，导管原位癌3例，浸润性小叶癌3例，导管内癌2例，浸润性实性乳头状癌1例，混合性癌1例，腺病6例，肉芽肿小叶性乳腺炎16例，慢性化脓性炎3例，导管内乳头状瘤2例，纤维腺瘤2例，乳腺导管扩张症伴脓肿形成1例，其他良性病变2例)用于外部验证。

结 果

1.临床资料

120例女性患者符合纳入标准，年龄21～77岁，平均42.8±12.1岁，良性病变74例包括乳腺腺病29例、肉芽肿性小叶性乳腺炎12例、纤维腺瘤6例、导管内乳头状瘤10例、慢性化脓性炎4例、导管上皮增生2例、纤维囊性乳腺病2例、硬化性淋巴细胞性小叶炎1例以及8例其他良性病变(慢性炎症3例、炎性细胞浸润2例、间质玻璃样变1例、脂肪坏死1例、汗管瘤1例)。恶性病变46例包括乳腺浸润性癌23例、导管原位癌9例、导管内癌2例、混合性癌12例。

2.BI-RADS 4类非肿块样恶性病变独立危险因素分析

单因素分析显示良恶性病变背景实质强化、分布类型、内部强化方式、腋窝淋巴结结构改变、MIP阳性、TIC曲线类型、DWI和ADC值有统计学差异，P<0.05。在多因素logistics回归分析中，我们将轻微或轻度的背景实质强化与中度或明显强化的背景实质强化进行比较研究，结果显示背景实质强化并未被纳入方程。由于ADC是连续型变量，本研究通过绘制ADC的ROC曲线获取ADC的最佳截取值为1.037×10-3mm2/s,将ADC值分为两组纳入多因素logistics回归分析。多因素分析显示分布类型、腋窝淋巴结结构改变、MIP阳性和ADC值是非肿块样恶性病变的独立危险因素，P<0.05(表1、表2)。

表1 非肿块样病变MRI影像征象单因素分析结果 [n(%)]

表2 非肿块样病变MRI影像征象logistic回归分析结果 [n(%)]

3.列线图模型构建与评估

据多因素logistic回归分析结果通过R软件构建预测BI-RADS 4类非肿块样恶性病变风险的列线图模型(图1)。据每个独立危险因素所对应的分值标尺(0～100)得到该因素相对应的得分，对各项因素的得分相加获得总分，从总分向下投射得到相对应的BI-RADS 4类非肿块样病变的风险预测概率值。构建的列线图模型表明非肿块样病变表现为腋窝淋巴结肿大、MIP阳性、病变呈节段分布、病灶ADC值≤1.037×10-3/mm2的患者，列线图模型评分越高，该病变为恶性的风险越大。本研究的内部验证及外部验证C-index分别为0.905(95%CI：0.849～0.961)、0.843(95%CI：0.735～0.950)，表明该模型具有较好的鉴别及预测BI-RADS 4类非肿块样病变恶性病变风险的能力。通过绘制预测值与实际值的校准曲线进行一致性测试，每个散点均代表非肿块样病变风险预测概率的分布情况，较宽虚线代表理想曲线，提示理想的列线图预测模型的所有散点均应落在45°斜线附近，较细虚线代表实际曲线，代表本研究120例病灶实际预测风险，实线代表偏倚校准曲线，代表采用Bootstrap法重复抽样1000次进行偏倚校准，评估列线图的实际观察表现[7]。在内部验证及外部验证中均显示本研究的列线图模型预测BI-RADS 4类非肿块样病变恶性病变风险概率与实际BI-RADS 4类非肿块样病变恶性病变风险概率相关性良好(图2)。典型的非肿块样恶性病变的MRI影像学表现见图3，典型的非肿块样良性病变的MRI影像学表现见图4。

图1 预测BI-RADS 4类非肿块样病变恶性病变风险的列线图模型。

图2 列线图a)内部验证与b)外部验证校准曲线散点图。

图3 典型的乳腺非肿块样良恶性病变的MRI影像学表现。病例1，女，28岁。MRI图像示病灶位于左乳外下象限。a)T1WI抑脂减影早期明显强化，病灶呈节段样分布；b)延迟期可见病灶呈簇环状强化，病灶中央区强化减低；c)矢状面明显显示节段分布病变；d)腋窝矢状面见淋巴结肿大;e)DWI图见病变强化区弥散受限高信号;f)ADC图见病变强化信号明显减低，平均ADC值约0.825×10-3mm2/s；g)MIP 图像左侧乳腺病变区血管增多、增粗，MIP阳性；h)双侧腋窝轴面见左侧腋窝比右侧腋窝淋巴结数量增多，体积增大，箭示结构改变的淋巴结。据列线图模型示该病变的恶性概率>99%，病理诊断为非特殊类型浸润性乳腺癌。

图4 病例2，女，37岁。MRI图像示病灶位于左乳外伤象限。a)T1WI抑脂减影早期轻度强化，病灶呈线样分布(箭)；b)延迟期见病灶强化均匀，较早期强化明显；c)矢状面见病灶线样分布；d)腋窝矢状面未见明显肿大淋巴结，双侧腋窝结构对侧;e)双侧腋窝轴面DWI图见病变强化区弥散受限高信号;f)ADC图见病变强化信号轻微减低，平均ADC值约1.353×10-3mm2/s；g)MIP图像示双侧乳腺血管对侧，未见明显异常增粗、增多征象；列线图模型提示该病变的恶性概率约为11%，病理诊断为汗管瘤。

讨 论

乳腺非肿块样病变病理类型广泛，缺乏典型的影像表现，临床上容易漏诊或误诊[8,9]。非肿块样病变可由乳腺癌不同阶段的病变组成[4]。Machida等[10]研究显示恶性非肿块样病变最常见的病理类型为原位导管癌(76/131,58%)。本研究中BI-RADS 4类非肿块样病变主要为浸润性乳腺癌(23/46，50%)。有研究显示磁共振可用于非肿块样病变良恶性的诊断与鉴别诊断的价值，未见磁共振对非肿块样病变的风险预测模型相关研究报道[11,12]。本研究基于BI-RADS 4类非肿块样病变的4项MRI影像特征(即腋窝淋巴结结构改变、MIP类型、分布类型和ADC值)建立了乳腺癌风险预测列线图模型，内部验证与外部验证的C-index分别为0.905、0.843，且它们的校准曲线结果显示该列线图模型预测的非肿块样病变乳腺癌风险与实际风险相关性良好。

乳腺MRI具有优秀的软组织分辨率，不仅可以提供解剖学特征，还可以反映病灶的功能学改变[13]。乳房MRI被广泛用于乳腺癌患者术前评估淋巴结的状态，其表现优于超声或钼靶等其他技术[14]。既往研究表明腋窝淋巴结转移是乳腺癌患者重要的预后因素，对于确定是否需要辅助全身化疗或术后放疗至关重要[15]。本研究建立的预测模型表明腋窝淋巴结结构改变是预测BI-RADS 4类非肿块乳腺癌的独立危险因素(OR=5.387，P=0.019)。MRI动态对比增强MIP图像可以清晰显示肿瘤血管及强化病灶。Zhao等[5]研究发现MIP阳性可以帮助区分恶性和良性乳腺病变，其特异度和敏感度分别为86.4%、82.9%。本研究结果显示MIP阳性在恶性病变中更为多见(P<0.05)。这可能是由于肿瘤细胞的生长需要营养供给，从而刺激了新血管生成，与正常血管相比肿瘤血管中血管内皮细胞增多、血流阻力降低和肿瘤代谢高等[16]。同时，本研究在部分良性非肿块病变中也可见到MIP阳性，包括11例肉芽肿性小叶性乳腺炎，3例慢性化脓性炎，1例硬化性淋巴细胞性小叶性炎，2例为其它慢性炎症，6例乳腺腺病和2例导管内乳头状瘤，这些病例的病理类型主要是炎症和乳腺增生症。乳腺的炎性改变使得病灶周围的腺体组织存在充血肿胀的情况，血管可在炎性细胞浸润中生成，同时增加了血管的数量，扩张了血管，进行血管减影时可显示病灶周围的血管增多、增粗；对于乳腺增生症的病例MIP表现为阳性，可能的原因是随乳腺增生程度的增加,组织血管生成因子的表达增强,从而刺激血管生成。既往的研究表明背景实质强化与患乳腺癌风险具备一定的相关性，在一定程度上能反映人体组织器官受肿瘤影响发生的一系列微环境的改变[17]。Thompson等[18]Meta分析纳入了18项研究(包括1910例乳腺癌病人和2541名对照者)表明在高危妇女中中度或轻度背景实质强化与较高的乳腺癌发病率有关，而在平均风险水平组没有统计学差异，本研究的单因素分析显示背景实质强化可能与乳腺癌的发生存在相关性，Logistic回归分析中我们将轻微或轻度强化与中度或明显强化进行分类对比，结果显示背景实质强化并未并纳入回归方程中。本研究BI-RADS 4类非肿块样病变恶性病变最常见的分布类型为节段样分布，良性病变以区域分布为主。本研究结果显示节段样分布为乳腺癌的独立危险因素(0=0.000),局灶分布与多区域分布也与恶性病变存在显著相关性。Chloé等[4]研究对MRI影像征象及病理特征进行分析，结果显示节段样分布与乳腺炎或导管癌相关；纤维化和假血管瘤性间质增生与区域非肿块样病变相关。与正常和良性乳腺组织相比乳腺恶性组织扩散明显受限，ADC值显着降低[19]。本研究列线图模型可看出ADC值越低恶性肿瘤的可能性就越高，这是因为恶性肿瘤细胞数量增加、细胞核大、大分子蛋白丰富和细胞外间隙减少等因素使弥散能力显著下降,但同时ADC值可能受到病灶内出血或坏死等因素影响,所以一般在勾画ROI时应避免病灶出血或坏死区[20]。

综上所述，本研究基于乳腺BI-RADS 4类非肿块样病变磁共振影像相关特征表现，建立了一个数据化的乳腺MRI BI-RADS 4类非肿块样恶性病变预测模型图，可对乳腺非肿块样病变患者进行个性化的恶性风险评估，有助于临床诊治。