病理性乳头溢液患者的临床特征及其癌变风险预测模型的构建▲

卢小华 吴永晓 张 涛 邱梅婷 黄临凌 谢凯圣 杨凤英 廖柳芳

(广西科技大学第二附属医院乳腺外科，柳州市 545000，电子邮箱：412591460@qq.com)

乳头溢液是乳腺疾病的典型症状之一，分为生理性与病理性两大类，生理性溢液与妊娠、哺乳、绝经等生理行为有关，表现为单侧或双侧乳腺出现少量溢液，无需专业治疗[1-2]。病理性溢液是由多种疾病引起的乳腺内导管病变所致，若未及时进行有效的治疗，可能会导致癌变，这对患者生命造成极大威胁[3]。但目前关于病理性乳头溢液患者发生癌变的相关机制尚未完全明确，分析导致病理性乳头溢液患者发生癌变的危险因素，采取针对性治疗，对降低病理性乳头溢液患者发生癌变风险具有重要意义。本研究旨在分析病理性乳头溢液患者的临床特征，探究影响病理性乳头溢液患者发生癌变的危险因素，并构建预测模型，以期为降低病理性乳头溢液患者的癌变风险提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2017年1月至2019年1月在柳州市6家三级甲等医院进行治疗的114例病理性乳头溢液患者，回顾分析其临床资料并用于建立预测模型。纳入标准：确诊为病理性乳头溢液[4]，初诊患者，年龄大于18岁。排除标准：生理性乳头溢液者、伴有其他恶性肿瘤者及临床资料不全者。将病理检查诊断为癌变的14例患者设为癌变组，其余100例患者设为非癌变组。另选择2019年2月至2020年6月在上述6家三甲医院就诊的96例病理性乳头溢液患者作为验证模型的样本，纳入标准与排除标准同上，年龄为26～69(51.28±7.19)岁，单侧溢液51例、双侧溢液45例。

1.2 资料收集 与各三甲医院乳腺外科负责人联系，说明研究目的、方法及意义，取得同意后收集患者资料。(1)一般临床资料：性别、年龄、体质指数、孕次、产次、受教育年限、单侧或双侧溢液、是否合并糖尿病及是否有恶性肿瘤史等。(2)入院时血常规，包括白细胞计数、中性粒细胞百分比(neutrophil percentage,NUE%)、淋巴细胞百分比(lymphocyte percentage,LYM%)、血红蛋白、血小板计数。(3)入院时其他检查结果，包括是否伴有乳腺肿块(触诊结合乳腺X射线或超声检查)、乳管镜下乳管壁光滑或毛糙、溢液类型及病理诊断是否存在癌变。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验，当出现1<理论频数<5时进行校正，当出现理论频数≤1时采用Fisher确切概率法检验；计量资料均符合正态分布，以(x±s)表示，组间比较采用t检验或t′检验；采用多因素Logistic回归模型分析病理性乳头溢液患者发生癌变的独立危险因素。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线检验模型对病理性乳头溢液患者癌变的预测效能。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病理性乳头溢液患者的临床特征 114例病理性乳头溢液患者的年龄主要集中在40～50岁；有91.23%的患者伴有乳腺肿块，乳管镜下乳管壁光滑、毛糙的患者比例相当，单侧溢液更为常见，浆液性溢液较为常见；癌变发生率为12.28%(14/114)，癌前病变发生率为20.18%(23/114)。见表1。

表1 114例病理性乳头溢液患者的临床特征

2.2 影响病理性乳头溢液患者发生癌变的单因素分析 癌变组患者年龄>50岁、体质指数>24 kg/m2、合并糖尿病以及血性溢液的比例均高于非癌变组的患者，同时溢液时间长于非癌变组，白细胞计数低于非癌变组，而血小板计数高于非癌变组(均P<0.05)。见表2。

表2 影响病理性乳头溢液患者发生癌变的单因素分析

表3 变量赋值情况

表4 影响病理性乳头溢液患者发生癌变的多因素Logistic分析

2.4 风险预测模型的验证 根据风险预测模型计算并验证样本中每例病理性乳头溢液患者的癌变预测指数P，将模型预测指数与各独立危险因素共同进行ROC曲线分析。模型预测指数、体质指数、溢液类型、溢液时间、合并糖尿病预测病理性乳头溢液患者发生癌变的曲线下面积(area under the curve,AUC)为分别为0.891(P<0.05)、0.694(P=0.009)、0.682(P=0.013)、0.725(P=0.002)、0.669(P=0.010)、0.649(P=0.028)，见图1。经比较，模型预测指数P的AUC均高于体质指数、溢液类型、溢液时间、合并糖尿病的AUC(z=4.194、3.527、3.059、5.225、4.219，均P<0.001)。模型预测病理性乳头溢液患者发生癌变的灵敏度、特异度、准确率分别为85.71%、87.80%、87.50%。

图1 风险模型与各危险因素预测病理性乳头溢液患者癌变的ROC曲线分析

3 讨 论

病理性乳头溢液的发生原因包括乳腺外因与乳腺内因。乳腺外因又称全身性原因，是指甲状腺疾病、垂体肿瘤、慢性肝病等非乳腺疾病引起机体内分泌功能紊乱导致的乳头溢液，通常无须进行外科手术治疗[5]。乳腺内因是由于导管内乳头状瘤、乳腺腺病、乳腺导管扩张等乳腺疾病引起乳腺上皮增生、坏死、脱落、炎症等原因导致的乳头溢液，通常须进行外科手术治疗[6]。有研究报告，病理性乳头溢液癌变率高达14%，且具有上升趋势[7]。病理性乳头溢液病因复杂，癌变风险高，深入分析不同特征与不同病因乳头溢液患者的癌变情况，对降低乳头溢液患者发生癌变的风险具有重要作用。

本研究的114例病理性乳头溢液患者中，癌变发生率为12.28%，略低于雷亚丽等[7]的研究(超过14%)，但本研究的癌前病变发生率为20.18%，提示仍有20.18%的患者有很大可能会发展成为癌变，应采取积极措施对病理性乳头溢液患者进行干预，降低恶性癌病发生风险。病理性乳头溢液患者主要集中在40～50岁人群，占58.77%，提示要加强对此年龄段女性的健康教育与疾病筛查，以控制疾病发生率。部分女性患者因对乳头溢液相关知识不够了解，可能会混淆生理性与病理性乳头溢液，导致就医不及时，错过最佳治疗时机，影响治疗效果。病理性乳头溢液主要表现为单侧溢液，以黏稠浆液性和血性溢液为主，且伴有乳腺肿块或结节。本研究中，有91.23%的病理性乳头溢液患者伴有乳腺肿块，单侧溢液更为常见，溢液性质以浆液性溢液为主，符合病理性乳头溢液的主要特征。这也提示广大女性在出现乳腺结节或肿块，或溢液呈黏稠浆液性或血性溢液时，应立即就医接受相关检查与诊断，明确病因并进行治疗。

多因素Logistic回归分析结果显示，体质指数>24 kg/m2、血性溢液、溢液时间长、合并糖尿病及血小板计数高是病理性乳头溢液患者癌变的独立危险因素(均P<0.05)。(1)体质指数>24 kg/m2的病理性乳头溢液患者发生癌变风险是体质指数≤24 kg/m2患者的3.417倍。这可能是因为体质指数>24 kg/m2的患者往往会因超重或肥胖而伴随着多组织慢性炎症，机体免疫系统功能稳定性差，易出现新陈代谢紊乱与内分泌失调，诱发乳腺上皮细胞癌变[8-9]。同时，脂肪细胞产生的大量脂源性激素能够促进细胞增殖，并诱导恶性癌细胞的发生与繁殖，进而增加癌变风险[10]。陈晓宇等[11]的研究也发现，超重或肥胖的患者乳腺癌、食管癌、直肠癌、甲状腺癌等至少13种癌症的发生风险显著增加。(2)血性溢液患者发生癌变风险高于水样性与浆液性患者。喻茜等[12]的研究提示，血性乳头溢液与乳腺恶性病变具有高度相关性。这可能是因为血性溢液患者乳腺导管末梢出血严重，造成乳腺小导管远端闭塞，导管壁被侵蚀，从而增加癌变风险。(3)乳头溢液时间越长的患者发生癌变的风险越高。这可能是因为长时间的乳头溢液使乳腺导管长期处于扩张状态，加重乳腺上皮细胞萎缩、变性、脱落，而大量脱落的上皮积聚于乳腺导管管腔内，会造成导管堵塞，易引起癌变[13]。同时病变部位长期受到淋巴细胞的浸润，会破坏乳腺导管及周围脂肪组织结构，进而增加癌变风险[14]。因此，建议出现乳头溢液者及时就诊，尽早治疗，以降低癌变发生风险。(4)合并糖尿病的患者发生癌变风险是未合并糖尿病患者的4倍。这可能是因为高血糖状态下血清慢性胰岛素水平上升，导致血清胰岛素样生长因子结合蛋白降低，胰岛素样生长因子1生物利用度上升，血浆性激素结合蛋白表达水平下降，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路[15]。该信号通路能够调节细胞生长与代谢，一旦激活会刺激细胞增生、凋亡、脱落，增加癌变发生的风险[16-17]。(5)血小板计数越高的患者发生癌变的风险越高。这可能是因为血小板活化过程中会释放大量血小板源性微粒，当患者血小板显著增多时，活化产生的血小板源性微粒也增多，血小板源性微粒会释放血栓素A2、组胺、5-羟色胺等能够增加血管通透性的物质，这些物质通过诱导内皮细胞收缩，增加血管通透性与基底膜暴露，促进肿瘤细胞癌变[18-19]。同时，血小板能够抑制自然杀伤细胞表面活化受体，降低自然杀伤细胞抑制肿瘤生长的作用，进而促进肿瘤生长[20]。

病理性乳头溢液患者发生癌变受到多种因素的影响，建立预测模型能够更准确地发现高危患者，可为临床上采取针对性措施提供参考。本研究根据多因素分析得到的危险因素建立风险预测模型，该风险模型的AUC高于任一危险因素的AUC，经验证，该模型对病理性乳头溢液患者发生癌变的预测灵敏度、特异度、准确率均达80%以上，提示此模型预测效能良好，对临床上降低病理性乳头溢液患者发生癌变风险具有一定的指导意义。然而，本研究的样本量较少，这可能会使结果存在一定偏倚，今后还需纳入更大样本进一步研究，增强结果的可靠性。

综上所述，病理性乳头溢液患者高发年龄为40～50岁，绝大部分患者伴有肿块，以单侧溢液与浆液性溢液为主。体质指数>24 kg/m2、血性溢液、溢液时间长、合并糖尿病及血小板计数高的病理性乳头溢液患者发生癌变的风险增高，临床上根据这些危险因素构建的预测模型指导病理性乳头溢液患者降低癌变的风险具有一定的意义。