1-[S-(4-氯苯基)-S-甲基亚砜基]-3-戊基-2-硝基胍的合成

罗梓元 黄诗韵 钟思维 熊茗珺 董宇淏 李洪森

上海工程技术大学化学化工学院（上海 201620）

1950年，Whitehead 和Bentleyl 等研究发现，用NCl3处理漂白的小麦能得到一种化合物——四甲基苯甲醚（methionine sulfoximine，MSO）[1-2]。MSO（结构见图1）是γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的选择性受体，对生物合成谷胱甘肽的决速步骤具有催化作用。

亚砜亚胺类化合物虽然在1950年就被发现具有生物活性，但是该类化合物在农药领域的研究在21 世纪初才受到人们的重视。随着亚砜亚胺合成方法学的发展，越来越多的新型亚砜亚胺类化合物被合成出来，并且许多具有杀虫活性的化合物被陆续发现[3]。陶氏益农公司在该领域进行了系统的研究，在农药分子设计时充分考虑到影响活性的诸因素，包括芳环上取代基的电性、芳环上取代基的数量、芳环苄位取代基的类型以及把硫原子固定在脂肪环上，合成了不同系列的化合物，并开发了第一个亚砜亚胺类杀虫剂氟啶虫胺腈（Sulfoxaflor）[4-7]，由此揭开了亚砜亚胺类农药的研究序幕。

图1 具有生物活性的亚砜亚胺化合物

从已有的亚砜亚胺类化合物的研究中发现，其分子设计主要集中在亚砜键中硫原子上取代基的变化，最具有代表性的是一个取代基为甲基，另一个取代基为芳甲基；而亚胺中氮原子上的取代基主要是氰基[8-10]。为此，用硝基胍取代氰基，设计了l-［S-（4-氯苯基）-S-甲基亚砜基］-3-戊基-2-硝基胍，通过其合成为后续的系列研究打下基础。化合物的合成路线见图2。

图2 目标化合物的合成路线

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

试剂：硝基胍、苯硫酚、碘甲烷、PhI（OAc）2、NaH、甲硫醇钠、间氯过氧苯甲酸、NaOH，分析纯,购于上海泰坦科技股份有限公司；N,N-二甲基甲酰胺（DMF），用前经过无水处理。

仪器与测试方法：1H NMR 由Bruker AV400（400 MHz）核磁共振仪（布鲁克公司）测定，四甲基硅烷（TMS）作为内标；熔点由Yanaco MP-500 熔点仪（株式会社阿纳泰克·柳本）测定，熔点仪温度没有校正。

1.2 化合物的合成

1.2.1 4-氯苯甲硫醚的合成

在100 mL 圆底烧瓶中加入无水乙醇60 mL，4-氯苯硫酚5.0 g（34.7 mmol），NaOH 2.05 g（52.0 mmol），搅拌反应30 min，缓慢滴加碘甲烷7.38 g（52.0 mmol），滴加完毕在室温下继续反应3 h，然后将反应液倒入50 mL 冰水中，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压脱除二氯甲烷，减压蒸馏得到产物4.5 g，收率为82.2%。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）结果：δ=2.41（s，3H）；δ=7.14（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=7.22（d，J=8.0 Hz，2H）。

1.2.2 中间体1-戊基硝基胍的合成

在干燥的100 mL 圆底烧瓶中加入无水DMF 100 mL 和硝基胍12 g（0.12 mmol），在冰浴条件下分3 次将质量分数为60%的NaH 溶液6.23 g［n（NaH）=0.156 mol］加入反应液中，反应1 h；将对氯苄氯24.96 g（0.156 mol）缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后加入0.5 g KI，再将反应液转移到油浴锅中，在70℃下继续反应，利用薄层层析色谱（TLC）监测反应进度。待反应结束后，将反应液倒入100 mL 水中淬灭，用乙酸乙酯萃取4 次，再用饱和食盐水洗涤3次，然后加入无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂得到粗产品。将粗产品加入到70 mL 乙酸乙酯中，重结晶得到目标产物15.4 g，白色固体的熔点为109.5～110.1 ℃。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）结果：δ=0.83（t，J=8.0 Hz，3H），δ=1.20～1.28（m，4H）；δ=1.42～1.46（m，2H）；δ=3.06～3.11（m，2H）；δ=7.75（br，2H）；δ=8.49（br，1H）。

1.2.3 硫亚胺（中间体7）的制备

在100 mL 三口瓶中加入1-戊基硝基胍3.0 g（19.2 mmol）和30 mL 无水DMF 进行搅拌，在冰水浴中降温至0 ℃后，分别加入4-氯苯甲硫醚4.076 g（25.8 mmol）和醋酸碘苯8.32 g（25.8 mmol），在此温度下搅拌1 h 后，升至室温并继续反应12 h；将反应液倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯萃取3 次，合并有机层后，用饱和食盐水洗涤3 次，最后用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到4.61 g 中间体7，收率为72.8%。

1.2.4 目标物8 的合成

在100 mL 三口瓶中加入85%间氯过氧苯甲酸2.61 g（12.9 mmol）和40 mL 无水DMF，冰水浴降温至0 ℃后，搅拌10 min，然后将含有2.69 g 无水碳酸钾的水溶液15 mL 加入到三口瓶中；反应20 min后，将硫亚胺中间体2.84 g（8.6 mmol）和无水DMF溶液加入反应瓶中，TLC 监测反应进度；反应结束后，将反应液倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯萃取3次后，将有机层用饱和食盐水洗涤3 次，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到目标化合物1.65 g，收率为55.6%。目标物熔点为111.2～112.4 ℃。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）结果：δ=9.66（s，1H）；δ=7.94（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=7.62（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=3.53（s，3H）；δ=3.52～3.47（m，2H）；δ=1.70～1.63（m，2H）；δ=1.40～1.36（m，4H）；δ=0.94（t，J=7.0 Hz，3H）。

2 结果与讨论

2.1 4－氯苯甲硫醚的合成

苯硫酚在碱的作用下，通过取代反应合成了苯甲硫醚。在该步反应中，不同的碱对反应收率有着重要影响。在相同投料比、反应温度和反应时间条件下，考察了不同碱对反应收率的影响，结果见表1。

表1 物料比对产物的的影响

从表1 可以看出，碳酸氢钠作为碱时，反应的收率最低，仅为18.8%，而随着碱性的增强，硫醚的收率逐渐提高，当NaOH 作为碱时收率最高，为82.2%。究其原因，强碱NaOH 能和4-氯苯硫酚生成苯硫酚钠，增强了硫原子上的电子云密度，提高了其亲核能力，使该反应容易进行，从而使产率提高。

2.2 硫亚胺（中间体7）的合成

中间体硫亚胺的合成是制备目标化合物的关键，能否实现硫醚和硝基胍的氧化偶联反应决定着最后目标物的合成。利用二乙酸碘苯作为氧化剂，成功实现了该反应。实验发现，不同反应底物的物质的量比对反应收率有重要的影响，为此，控制反应在0℃反应1 h，再在室温下反应12 h 的条件下，考查了不同物料的物质的量比对该反应收率的影响，结果见表2。

表2 物料比对产物的的影响

在该反应中，既存在硫醚和硝基胍氧化偶联生成硫亚胺的反应，也存在着硫醚氧化生成亚砜的反应。从表2 可以看出，当硫醚和1-戊基硝基胍的物质的量比为0.8∶1.0 时，产物收率最低。这一方面是因为硫醚的投料量不足，另一方面是因为部分硫醚氧化成亚砜。随着硫醚投料量的提高，产物的收率也随之增加。当该物料比为1∶1 时，收率提高至57.6%；当物料比提高到1.5∶1.0，收率上升到72.8%；物料比提高到1∶2 时，收率没有明显改变，为75.5%。原因是当物料比提高到1.5∶1.0，硝基胍基本反应完，再增加硫醚的投料量，对反应的收率影响很小。因此该步反应最佳投料比为1.5∶1.0。

确定了原料的投料比，又考察了反应时间对收率的影响。控制硫醚和硝基胍的投料比为1.5∶1.0，在反应温度升至室温以后，改变不同的反应时间，产物的收率见表3。由于该反应速率慢，短时间内反应不完全。当反应12 h 时，绝大部分硝基胍已反应，收率为72.8%，反应时间延长到16 h，收率略有提高，为74.9%。

表3 反应时间对产率的影响

3 结论

以硝基胍和4-苯硫酚为初始原料，经过取代、氧化偶联等4 步反应合成了目标化合物。在硫醚的合成反应中，NaOH 是最理想的碱。在氧化偶联反应中，苯甲硫醚和硝基胍的投料比及反应时间均对产物的收率有一定的影响，最经济的反应条件为苯甲硫醚和硝基胍的投料物质的量比为1.5∶1.0、反应时间为12 h。该条件下，产物收率可达到72.8%。