阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌一例

蒋丽媛，卢晶，崔志华，赵磬，温省初

随着环境及生活方式的改变，肺癌患者越来越多，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤第1位。多数肺癌患者发现时已为晚期，已经没有手术的必要，内科治疗成为主要治疗手段。驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)以化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗为主要治疗手段。无论是一线治疗还是维持治疗，临床试验均证实在化疗、抗血管生成治疗的基础上联合免疫治疗均可使患者受益。现将保定市第一医院肿瘤科收治的1例一线应用阿帕替尼联合程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂(卡瑞利珠单抗)治疗患者报道如下。

1 病案摘要

患者男性，80岁。主因右肺癌3个月，于2020年7月1日入院。诊断：右肺上叶腺鳞癌IV期 右手环指转移。患者缘于2020年2月发现右手环指肿物，进行性增大。活检病理提示恶性，建议进一步查肺。免疫组化：CK(+++)，CK7(+++)，CK20(-)，TTF1(-)，PSA(-)，Vim(-)，S-100(-)，HMB45(-)，Ki67(+，40%)，见图1。行肺CT提示右肺上叶尖段可见团块状异常密度影，大小约为40.8 mm×46.5 mm×42.5 mm(前后×上下×左右)，可见分叶、毛刺及胸膜牵拉，边界不清。患者自行口服吉非替尼4个月，疗效评价为病变进展(PD)。肿瘤增大为70.0 mm×68.0 mm×52.2 mm。患者就诊于中国医学科学院肿瘤医院行进一步治疗，会诊病理切片提示(右手环指)：纤维结组织中见分化差的恶性肿瘤浸润，结合免疫组化染色及分子病理检测结果，形态支持分化差的癌，不能完全排除腺鳞癌可能。免疫组化结果显示: AEI/AE3(+++)，CK19(+++)，P63(灶+)，P40(+)，CD9(+)，TF-1(-)，Napsina(-)，PAX8(-)，CDX-2(-)，TG(-)，GATA3(-)，CD34(-)，Calponin(-)，Desmin(-)，Bcl-2(-)。之后患者就诊于保定市第一医院肿瘤科，于金域医学检测公司行基因检测结果提示未见敏感基因突变，而PD-L1表达TC 60%，见图2，TMB 6.4 mutations/MB(参考值5.4 mutations/MB)，MSI-L、MMR基因未检出变异。于2020年7月7日开始给予阿帕替尼250 mg，1次/d，联合卡瑞利珠单抗200 mg/次，1次/2周治疗，6周期后复查肿瘤缩小至14 mm×13 mm×21 mm，肿块内空洞形成。疗效评价部分缓解(PR)，见图3。继续目前治疗。期间患者出现因高血压170/99 mmHg、蛋白尿(++)。给予缬沙坦胶囊(80 mg/d)、硝苯地平缓释片(20 mg，2次/d)降压治疗，同时给予金水宝胶囊(3粒/次，3次/d)治疗，后患者血压、蛋白尿大致维持正常。此患者继续上述方案治疗中，将继续随访。

图1 右手环指肿物病理切片(HE 10×10)

图2 右手环指肿物DD-LI表达(IHC 4×10)

图3 治疗前后患者胸部CT对比

2 讨论

肿瘤的发生发展离不开新生血管及血液供应，其中一个重要机制就是血管内皮生长因子(VEGF)的参与。在低氧状态下，VEGF由肿瘤细胞广泛分泌并与内皮细胞上的VEGF受体(VEGFR) 结合，促进新血管生成[1]。抑制VEGF与VEGFR的结合，可以使现有的肿瘤血管体系正常化、抑制新的病理血管生成及抵抗血管的通透性，从而抑制肿瘤生长转移[2]。目前的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、雷莫芦单抗及阿帕替尼等。此患者应用的抗血管生成药物阿帕替尼作为国产原研的口服小分子抗血管生成靶向药物，通过高度选择性竞争细胞VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，从而抑制肿瘤组织血管生成发挥抗肿瘤作用[3]。刘雨桃等[4]研究阿帕替尼单药用于二线及二线以上治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性，结果显示疾病控制率(DCR)为88.0%。无进展生存期(PFS)为6.0个月，阿帕替尼治疗时机是晚期NSCLC患者PFS的独立影响因素。其疗效确切，安全性较好。尽早应用阿帕替尼可延长患者的PFS，改善患者的生活质量。为阿帕替尼在非小细胞肺癌中的应用提供临床及理论依据。

免疫逃逸是导致肿瘤发生发展的重要因素，在多种肿瘤中发现PD-1/PD-L1信号通路的高表达[5]。活化T细胞上的PD-1与肿瘤细胞上的程序性死亡受体配体1(PD-L1)结合后可以抑制T细胞活化，导致肿瘤细胞免疫逃逸促进肿瘤发生发展。基于理论基础，此患者肿瘤组织中PD-L1高表达(60%)，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗作用于T细胞表面的PD-1分子，通过阻断PD-1与PD-L1相结合，阻断负向调控信号，使T细胞重新活性，恢复T细胞对肿瘤的免疫应答效应，识别肿瘤细胞并达到抗肿瘤作用[6]。KEYNOTE-024[7]研究中纳入标准为PD-L1表达比例≥50%晚期驱动基因阴性NSCLC患者，pembrolizumab组与化疗组相比，PFS分别为10.3个月和6.0个月，中位总生存期(mOS)分别为30个月和16.5个月，死亡风险较化疗组降低40%。基于上述研究结果，FDA批准pembrolizumab用于PD-L1表达比例≥50%的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。

晚期肺癌的治疗以综合治疗为主，2种甚至3种治疗方法的联合可使患者从中受益。越来越多的研究证明，抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制成为晚期肺癌新的治疗方案。

肿瘤微环境在抗血管生成及免疫治疗抗肿瘤的效果起着重要作用。抗血管生成药物可以抑制病理性血管生成，使异常的血管系统正常化，此种效果不仅可以改善组织的乏氧状态，还有可能逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态。在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中发现，抗 VEGFR2治疗耐药的肿瘤组织中PD-L1表达异常增高。另外有研究表明当EGFR2表达增加时PD-L1降低，这表明血管生成可能受到VEGF以外的细胞因子调节，而这些细胞因子可能参与抗血管生成药物的耐药机制。上述研究从理论上为 ICI 和抗血管生成药物联用提供了可能性，存在2者协同作用及逆转耐药的可能。此类研究在肺癌、肾癌中研究较多[8]结合上述实验研究及相关理论，此患者给予阿帕替尼抗血管生成治疗联合免疫治疗，2者协同作用，使得肿瘤实性成分明显减少，空洞形成，疗效评价PR。出现3级不良反应，经对症治疗后好转，无疾病进展时间持续延长。Rizvi等[9]选取一线铂类化疗4周期后6周内肿瘤无进展的NSCLC患者，研究纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗对比纳武利尤单抗维持治疗的临床效果。患者被随机分入联合治疗组和单用纳武利尤单抗治疗组，直至疾病进展或发生不可耐受的毒副反应，结果显示联合治疗组中位PFS 37.1周，鳞癌16.0周，非鳞癌21.4周。毒副反应增高30%，但未发生4级及以上毒副反应，且经对症治疗后好转。驱动基因阴性的晚期NSCLC的一线标准治疗为含铂两药方案,在PD-L1表达水平≥50%的NSCLC患者中一线使用PD-1单药治疗，或是联合化疗，其疗效性及安全性均有研究报道。IMpower150研究中[10]的亚组分析，联合PD-1药物治疗中，PD-L1表达越高，患者获益越明显，PFS数值差距越明显，使用一线化疗+贝伐珠单抗+阿特珠单抗治疗，后续使用贝伐珠单抗+阿特珠单抗双药维持治疗，降低患者死亡风险，为此类患者提供了新的选择。

综上所述，对于老年、不能耐受化疗、驱动基因阴性的晚期NSCLC的患者，抗血管生成药物治疗联合免疫治疗具有很好的增强协同作用，疗效较好、毒副反应小、安全性良好，可能成为使此类患者具有生存优势的治疗方案。但对其相关机制的了解尚不成熟，药物种类、用药时机、最佳药物剂量及受益人群如何选择，需要更多深入的研究。