结肠癌根治术后生长抑素与化疗联合应用的效果

杨连营,赵鑫（天津市宝坻区人民医院,天津 301800）

结肠癌是发生于结肠部位的一种常见的消化道恶性肿瘤，结直肠癌根治术后5年生存率在50%-70%[1]。目前，结肠癌治疗方法仍强调根治性切除手术联合常规术后化疗的综合治疗，但化疗药物的毒副作用严重破坏肿瘤患者的免疫功能，不利于患者的康复和预后[2]。FOLFOX6方案（联合奥沙利铂、亚叶酸钙与5-FU）是目前晚期结直肠癌一线化疗方案，能够有效缓解患者病症，预防术后复发、转移，延长生命周期[3]。但在FOLFOX6化疗方案实施过程中，多数患者极易产生毒副反应，长期化疗更会加重患者身体痛苦。生长抑素是14个氨基酸残基组成的多肽，具有较强的抗肿瘤活性，对多种生理机能均具有抑制作用，并且可通过调节垂体激素分泌间接影响免疫系统，也可直接作用于免疫系统。因此，生长抑素在腹腔镜结肠癌术后化疗过程中，可起到较大的辅助治疗作用。本研究将生长抑素辅助FOLFOX6方案应用于腹腔镜结肠癌术后化疗过程中，有利于患者免疫力的提高及预后，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2011年8月-2012年12月我院接收的76例腹腔镜结肠癌术后患者，将其按照随机数字表法分为两组，对照组（38例）应用FOLFOX6化疗方案，观察组（38例）应用生长抑素辅助FOLFOX6化疗方案。其中对照组男21例，女17例，年龄30-80岁，平均年龄（63.15±4.28）岁，其中肿瘤位置：右半结肠癌25例，左半结肠癌13例；肿瘤分化程度：高中分化腺癌27例，低分化腺癌11例；肿瘤TNM分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期27例；观察组男20例，女18例，年龄32-78岁，平均年龄（62.87±5.03）岁，其中肿瘤位置：右半结肠癌24例，左半结肠癌14例；肿瘤分化程度：高中分化腺癌26例，低分化腺癌12例；肿瘤TNM分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期29例。对比两组患者性别、年龄、肿瘤位置等一般临床资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①所有患者术后均经病理学检查证实为根治性Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌；②肝肾功能良好可以耐受化疗；③腹腔镜结肠癌术后病理学评估需行辅助化疗；④符合医学伦理学要求，且患者及家属已自愿签署知情同意书。排除标准：①Ⅰ或Ⅳ期结肠癌患者；②未能行腹腔镜结肠癌术者；③术前接受新辅助化疗、放疗者；④合并心、肺、肝、肾或血液系统疾病；⑤有化疗禁忌者；⑥依从性差，不配合治疗者。

1.2 化疗方法 对照组采用FOLFOX6化疗方案：奥沙利铂85mg/m2静脉输注2h，d1；亚叶酸钙200mg/m2静脉输注2h，d1；5-FU 400mg/m2推注，d1；然后5-FU 2400mg/m2持续输注46h，d1。每2周重复治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性，持续8-12个周期。化疗时间为6个月。观察组在对照组基础上采用经静脉微泵输入生长抑素3mg+0.9%生理盐水48mL，控制微泵输入速度为4mL/h，q12h，维持24h，持续时间为72h。化疗时间为6个月。

1.3 观察指标 ①生存质量：采用Karnofsky功能状态评分标准（Karnofsky Performance Score，KSP）[4]评定所有患者化疗结束后一般体力状态，改善：KPS评分提高≥10分，降低：KPS评分降低≥10分，稳定：KPS评分提高＜10分或KPS评分降低＜10分。②免疫功能：比较两组化疗前、化疗6个月后部分免疫指标，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。③外周血细胞水平：比较两组化疗前、化疗6个月后外周血白细胞（white blood cell，WBC）、红细胞（red blood cell，RBC）、血红蛋白（Hemoglobin，Hb）及血小板（platelet，PLT）水平。④生存率：以电话、门诊复查、住院检查治疗等方式对所有患者的生存情况进行随访，包括血常规、肿瘤指标等，视情况进行B超检查或者CT检查，随访时间由手术之日至术后0.5-5年，无失访病例。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0软件分析本研究涉及数据，计量资料采用（±s）表示，组内及组间比较采用t检验；采用n(%)表示计数资料，组间比较用卡方检验，当P＜0.05时，差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 比较化疗6个月后两组生存质量 观察组总改善率81.58%显著高于对照组的47.37%（P＜0.05）。

2.2 比较两组化疗前、化疗6个月后部分免疫指标 化疗前两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P＞0.05)；化疗6个月后观察组CD4+、CD4+/CD8+与化疗前相比明显上升（P＜0.05），对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+与化疗前相比则明显下降（P＜0.05），化疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显高于对照组（P＜0.05），详见表1。

表1 症状改善及住院时间比较（±s）

表1 症状改善及住院时间比较（±s）

2.3 比较两组化疗前、化疗6个月后外周血细胞水平 化疗前两组外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗6个月后观察组外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量与化疗前相比无明显下降（P＞0.05），对照组外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量与化疗前相比则明显下降（P＜0.05），且显著低于观察组（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组化疗前、化疗6个月后外周血细胞水平比较（±s）

表2 两组化疗前、化疗6个月后外周血细胞水平比较（±s）

注：与组内化疗前相比，*P＜0.05。

2.4 比较无病生存率 化疗治疗1年后观察组无病生存率为97.37%，对照组为84.21%；化疗治疗3年后观察组无病生存率为81.58%，对照组为60.53%；化疗治疗5年后观察组无病生存率为63.16%，对照组为44.74%。观察组无病生存率均高于对照组，且化疗1年后、3年后观察组无病生存率与对照组相比差异显著（P＜0.05），两组患者的生存曲线图见图1。

图1 生存曲线图

3 讨论

随着饮食结构与生活习惯的不断改变，结肠癌发病率与病死率逐年递增，它也是目前最常见的恶性肿瘤疾病之一。因结肠癌早期症状较为隐匿，造成多数患者在病情发展至中晚期阶段时才确诊，错失最佳的早期治疗机会。结肠癌中晚期患者癌转移发生率非常高，手术治疗不能保证清除全部癌细胞，临床建议术后配合常规化疗以减少复发的可能。腹腔镜手术因其具有切口小、创伤小、出血少、切口感染率低、并发症发生情况少等优势在临床上已经得到普遍应用。有研究报道[5]，结直肠癌患者术中腹腔脱落癌细胞的存在是术后复发的主要原因。为进一步改善预后，可应用生长抑素及其类似药物辅助术后化疗，生长抑素及其类似药物可降低内脏器官血流，抑制炎症反应，有利于加快患者术后恢复。此外生长抑素对结肠癌细胞的增殖具有较强的抑制作用，诱导癌症细胞凋亡，有效抑制结肠癌生长[6]。

结肠癌术后辅助化疗的价值已经得到公认，但是化疗过程产生毒副作用会直接影响腹腔镜结肠癌术后疗效与患者的生活质量，结肠癌术后选择安全有效的化疗方案格外重要[7]。FOLFOX6化疗方案较其他化疗方案的毒副作用低，安全性高，因此患者耐受性强，是目前结肠癌术后化疗较为理想的治疗措施[8]。此化疗方案一定程度可减轻病痛，对患者日常基本生活能力的恢复具有积极作用，有利于延长患者生命周期。由于结肠癌术后患者身体虚弱，免疫力差，多数患者在化疗过程中会出现不适，再加上药物的刺激，易产生毒副反应，主要表现为消化道异常反应，血小板与白细胞减少以及神经毒性，致使患者出现呕吐、贫血、脱发等临床症状[9]。若长期接受化疗，还会不断加重身体痛苦，甚至加速患者死亡[10]。FOLFOX6方案中，周期特异性细胞毒性药物5-FU发挥核心作用，属嘧啶类抗代谢药物，在体内可转化为5F-dUMP，竞争性抑制胸苷酸合成酶，阻碍DNA合成[11]。5-FU作用于细胞DNA合成期，抗肿瘤效果与作用时间成正比，但其不足之处是易被二氢嘧啶脱氢酶降解进而快速失活，因此在体内生物半衰期较短[12]。FOLFOX6方案中亚叶酸钙可明显增强5-FU生物活性，加强并延长5-FU对胸苷酸合成酶的竞争性抑制，是5-FU代谢调节物[13]。亚叶酸钙本身并无抗癌活性，但可为组织提供大量外源性的CH2FH4，加强对TS抑制，阻碍DNA合成，从而增强5-FU的生物活性，提高抗肿瘤效果[14]。奥沙利铂是第三代铂类药物的代表，具有高效、低毒的特性，联合5-FU对肿瘤细胞有明显的协同抑制作用。奥沙利铂的药理特性同其他铂类药物相似，均以DNA为靶点，损伤DNA、阻断DNA复制，造成细胞毒性作用，导致肿瘤细胞死亡[15]。奥沙利铂与5-FU联用形成互补抑制，破坏DNA的结构与功能，产生协同效果。

生长抑素是人工合成的环状十四氨基酸肽，其与天然生长抑素在化学结构和作用机理上完全相同。生长抑素具有较好的抑制作用，同时调节人体多种激素的分泌，抗肿瘤活性良好，能够阻滞肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制细胞外因子合成与分泌并拮抗其促进肿瘤生长，抑制肿瘤血管生成等[16]。在抑制肿瘤作用方面，生长抑素能直接和间接通过应答细胞膜上具有特异性的生长抑素受体，抑制肿瘤生长增殖[17]。在结肠癌术后综合治疗中应用效果良好，能够抑制结肠癌细胞增殖，加快癌症细胞凋亡。生长抑素对胃蛋白酶、胃酸、胃泌素的释放及胰腺的内外分泌有抑制作用，可减少内脏器官的血流，缓解炎症，又不影响体循环动脉血压的变化，有利于加快患者术后恢复[18]。本研究结果显示，观察组总改善率显著高于对照组，提示生长抑素辅助可增强FOLFOX6化疗方案对结肠癌细胞的抑制作用，延长腹腔镜结肠癌术后患者生存期；化疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显高于对照组，提示生长抑素辅助FOLFOX6化疗方案，能够减少炎性反应，增强机体防御功能，明显提高机体免疫力。生长抑素能活化T细胞，对T细胞亚群有选择性增殖作用，促使患者机体免疫状态恢复正常，说明生长抑素辅助化疗可保护患者免疫功能。对照组外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量显著低于观察组，说明生长抑素有利于下降的血细胞水平恢复正常，调节细胞代谢，改善微循环，保证化疗进行；化疗后不同时间观察组无病生存率均高于对照组，且化疗1年后、3年后观察组无病生存率与对照组相比差异显著，说明生长抑素辅助FOLFOX6化疗方案可降低化疗副作用，利于提高患者生活质量，减少肿瘤复发。

综上所述，生长抑素辅助FOLFOX6化疗方案有利于提高腹腔镜结肠癌术后患者的免疫功能并改善其预后，提高有效率，降低肿瘤复发。