激素联合霉酚酸酯和他克莫司治疗狼疮性肾炎疗效及对患者血清IL-6、IL-13、IL-18水平的影响

赵欣欣 时军 马亚丽

【摘要】 目的 探討激素联合霉酚酸酯（MMF）和他克莫司治疗狼疮性肾炎（LN）的疗效及对患者血清白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、IL-13、IL-18水平的影响。

方法 选取2016年11月～2019年3月收治的58例LN患者，按随机数字表分为两组，各29例。研究组采用激素联合MMF及他克莫司，对照组采用激素联合环磷酰胺（CTX）。统计两组治疗效果、不良反应，分析入院时及疗程结束时两组血清白细胞介素（IL-6、IL-13、IL-18）、辅助性T细胞1（Th1）、Th2、Th1/Th2与免疫功能指标（IgA、IgG）水平变化情况。

结果 （1）治疗效果：研究组治疗总有效率93.10%（27/29）高于对照组68.97%（20/29），差异有统计学意义（P<0.05）;（2）血清白细胞介素：两组IL-6、IL-13、IL-18水平治疗后较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）;（3）Th1、Th2、Th1/Th2水平：治疗前两组Th1、Th2、Th1/Th2水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后研究组Th2水平较对照组低，Th1、Th1/Th2水平较对照组高（P<0.001）;（4）免疫功能：治疗前两组IgA、IgG水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后研究组IgA、IgG水平低于对照组（P<0.001）;（5）不良反应：不良反应发生率研究组17.24%（5/29）与对照组24.14%（7/29）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

结论 激素联合霉酚酸酯和他克莫司治疗狼疮性肾炎可改善患者免疫功能，下调IL-6、IL-13及IL-18表达，具有安全性。

【关键词】 激素;霉酚酸酯;他克莫司;狼疮性肾炎;白细胞介素

中图分类号：R593.24+2   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.012

Effect of hormone combined with mycophenolate mofetil and tacrolimus in treatment of lupus nephritis and effect on serum levels of IL-6， IL-13 and IL-18

ZHAO Xinxin， SHI Jun， MA Yali

（Department of Nephrology， Huaihe Hospital of Henan University， Kaifeng 475000，  Henan， China）

【Abstract】 Objective To investigate the effect of hormone combined with mycophenolate mofetil （MMF） and tacrolimus in the treatment of lupus nephritis （LN） and the effect on serum levels of serum interleukin-6 （IL-6）， IL-13 and IL-18 levels.

Methods From November 2016 to March 2019， 58 patients with LN admitted to our hospital were selected and divided into two groups by random number table， with 29 patients in each group. Study group were treated with hormone combined with MMF and tacrolimus， while control group were treated with hormone combined with cyclophosphamide （CTX）. The therapeutic effects and adverse reactions of the two groups were counted. The changes of serum interleukin （IL-6， IL-13， IL-18）， T helper 1 cells （Th1）， Th2， Th1/Th2 and immune function indexes （IgA， IgG） levels in the two groups were analyzed at admission and at the end of treatment.

Results （1） Treatment effect： the effective rate of the study group was 93.10% （27/29）， higher than that of the control group （68.97%， 20/29）， and difference was statistically significant （P < 0.05）. （2） Serum interleukin： after treatment， the levels of IL-6， IL-13 and IL-18 in the two groups were lower than those before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group， with statistical significance （P < 0.05）. （3） Levels of Th1， Th2 and Th1/Th2： there was no statistically significant difference in the levels of Th1， Th2 and Th1/Th2 between the two groups before treatment （P > 0.05）， after treatment， the level of Th2 in the study group were lower than that in the control group， and the levels of Th1 and Th1/Th2 were higher than those in the control group （P < 0.001）. （4） Immune function： there was no statistically significant difference in IgA and IgG levels between the two groups before treatment （P > 0.05）， and the IgA and IgG levels in the study group were lower than those in the control group after treatment （P < 0.001）. （5） Adverse reactions： the incidence of adverse reactions was 17.24% （5/29） in the study group， compared with that in the control group （24.14%， 7/29）， the difference was not statistically significant （P > 0.05）.

Conclusion Hormones combined with mycophenolate mofetil and tacrolimus in the treatment of lupus nephritis can improve the immune functions of patients， down-regulate the expressions of IL-6， IL-13 and IL-18， which is safe.

【Key words】 hormone; MMF; tacrolimus; LN; interleukin

狼瘡性肾炎（lupusnephritis，LN）主要指系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis，SLE）并发双肾不同病理类型免疫性损伤，且伴有肾脏损害的疾病类型[1]。LN发病和细胞因子、免疫复合物形成及免疫细胞等多种免疫异常关系密切，患者除具有SLE临床症状（面部红斑、发热、多形性皮疹等）外，还可出现肾功能不全、蛋白尿及血尿等表现。LN病理分型中Ⅲ型、Ⅳ型及Ⅴ型、Ⅴ+Ⅲ型、Ⅴ+Ⅳ型均属难治性LN或重症LN，需通过大剂量免疫抑制剂实施诱导治疗。霉酚酸酯（MMF）与环磷酰胺（CTX）在LN诱导治疗中较常用，其中MMF单独应用需较大剂量，易导致严重感染发生;CTX价格低廉，但复发率较高，且易引发闭经、骨髓抑制、感染等多种毒副作用[2～4]。因此，临床将LN治疗研究重点转向多靶点联合治疗。此外，TANAKA等[5]研究证实，LN发病过程中可生成多种白细胞介素（interleukin，IL），其表达情况可随病情程度加剧而持续增高，而经对应规范治疗后明显降低，故可用于评估LN治疗效果。本研究选取我院58例LN患者进行分组研究，旨在探讨激素联合MMF和他克莫司治疗LN的疗效及对患者血清IL-6、IL-13、IL-18水平的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年11月～2019年3月我院收治的58例LN患者。通过随机数字表分组，各29例。对照组女18例，男11例;年龄23～59岁，平均（41.24±13.04）岁;SLE病程0.4～3.9年，平均（2.23±1.32）年;LN病程0.2～2.1年，平均（1.16±0.84）年;病理分型：Ⅳ型13例，Ⅴ型10例，Ⅴ+Ⅲ型4例，Ⅴ+Ⅳ型2例;SLEDAI评分13～21分，平均（17.12±1.98）分。研究组女17例，男12例;年龄25～62岁，平均（41.19±12.97）岁;SLE病程0.5～4.1年，平均（2.28±1.29）年;LN病程0.1～2.0年，平均（1.14±0.81）年;病理分型：Ⅳ型12例，Ⅴ型11例，Ⅴ+Ⅲ型5例，Ⅴ+Ⅳ型1例;SLEDAI评分13～20分，平均（17.05±2.01）分。两组性别、病程、年龄、病理分型、SLEDAI评分等基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），可进行对比研究。

1.2 入选标准

纳入标准：（1）符合LN诊断标准[6];（2）血肌酐<265.2 μmol/L;（3）24 h尿蛋白定量>1.5 g;（4）知情同意本研究;（5）SLEDAI评分>12分。排除标准：（1）空腹血糖（FPG）>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L;（2）纳入研究前3个月内采用大剂量甲强龙、环孢素A、他克莫司、CTX及MMF治疗者;（3）妊娠期及哺乳期女性。

1.3 药物

霉酚酸酯由杭州中美华东制药有限公司生产，规格250 mg，国药准字H20052083;他克莫司由杭州中美华东制药有限公司生产，规格1 mg，国药准字H20084514;甲强龙由Pfizer Manufacturing Belgium NV生产，规格500 mg，进口注册号H20130303;泼尼松由浙江仙琚制药股份有限公司提供，规格5 mg，国药准字H33021207;环磷酰胺由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格200 mg，国药准字H32020857。

1.4 治疗方法

研究组采用激素联合MMF及他克莫司治疗，激素用法：首先采用甲强龙静脉冲击治疗，0.5 g/d，3 d后改为口服泼尼松，初始剂量为0.6～0.8 mg/（kg·d），治疗6周后，每周减药量5 mg/d至20 mg/d后，减药量2.5 mg/d至10 mg/d进行维持治疗。MMF用法：甲强龙静脉冲击治疗后第1天开始服用，0.5 g/d，1次/12 h，7 d后药量增至1 g/d，1次/12 h;若用药期间出现血白蛋白<20 g/L或基础血肌酐上升，则将药量减为0.75 g/d，上述指标恢复正常后药物剂量恢复为1 g/d。他克莫司用法：甲强龙静脉冲击治疗后第1天开始服用，2 mg/d，1次/12 h，7 d后药量增至4 mg/d，1次/12 h。连续治疗6个月。对照组采用激素联合CTX，激素治疗同研究组;甲强龙静脉冲击治疗后第3天开始采用CTX，静脉滴注10～16 mg/kg CTX+0.9%氯化钠注射液250 mL，治疗1次，以后每间隔4周用药1次。连续治疗6个月。两组均于治疗6个月后进行疗效判断及相关指标评估。

1.5 疗效判断标准

统计两组治疗效果，完全缓解：血肌酐水平正常或增高幅度≤基础值15%，血白蛋白>35 g/L，未出现活动性尿沉渣，且24 h尿蛋白定量≤0.4 g;部分缓解：血肌酐水平正常或增高幅度≤基础值15%，血白蛋白>30 g/L，24 h尿蛋白定量降低50%，且≤3 g;未达上述标准为无效。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%[7]。

1.6 观察指标

入院时及疗程结束时分别抽取空腹静脉血，离心后以酶联免疫吸附法测定IL-6、IL-13、IL-18水平，以流式细胞术对Th1、Th2、Th1/Th2水平予以测定，以免疫透射比浊法测定两组免疫功能指标，包括IgA、IgG。统计两组不良反应。

1.7 统计学方法

通过SPSS 20.0对数据进行分析，以（±s）表示计量资料，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，以[n（%）]表示计数资料，采用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 两组治疗效果比较

治疗总有效率研究组（93.10%）高于对照组（68.97%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组血清白细胞介素水平变化比较

两组IL-6、IL-13、IL-18水平治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组IL-6、IL-13、IL-18水平较治疗前下降（P<0.05），且研究组低于对照组（P<0.001）。见表2。

2.3 两组Th1、Th2、Th1/Th2水平比较

两组Th1、Th2、Th1/Th2水平治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组Th2水平低于治疗前，Th1、Th1/Th2水平高于治疗前（P<0.05），且研究组Th2水平低于对照组，Th1、Th1/Th2水平高于对照组（P<0.001）。见表3。

2.4 两组免疫功能指标水平变化比较

两组IgA、IgG水平治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），两组治疗后IgA、IgG水平较治疗前降低（P<0.05），且研究组低于对照组（P<0.001）。见表4。

2.5 两组不良反应比较

不良反应发生率研究组（17.24%）与对照组（24.14%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨  论

SLE为累及多个系统的自身免疫性疾病类型，多种致病因素可经以下途径损害肾脏，引发LN：（1）免疫应答调节紊乱，致使免疫复合物及抗体大量生成，且无法下调，进而造成骨髓、皮肤、肾脏等器官组织受损;（2）B细胞受T细胞作用生成免疫复合物及损伤性抗体[8～9]。因此，禤晓燕等[10]指出，LN不仅为免疫复合物疾病，且具有复杂的细胞免疫发病机制，并受B细胞及T细胞双重影响。

IL-6可参与、维持B细胞高活性状态的自分泌途径，促使肾脏系膜细胞增多及基质增生。IL-18为Th1细胞重要类型，具备多种生物学功能的一种细胞因子类型，在细胞免疫所介导的免疫性疾病中发挥重要作用，可提升自然杀伤细胞（NK）及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）含量，促使外周血单个核细胞生成干扰素-γ，而干扰素-γ为造成LN组织损伤的主要因子类型，因此IL-18极可能在LN发病及进展中具有重要作用，降低其免疫反应利于提高LN治疗效果[11～12]。而IL-13主要在体液免疫介导的自身免疫性疾病中广泛参与，属Th2细胞类型，其能对中性粒细胞、单核巨噬细胞分泌炎症细胞因子产生抑制作用，以此产生抗炎功效。钱姝屹[13]及MOK[14]等研究发现，LN患者血清中IL-6、IL-13、IL-18表达水平均显著增高，其原因可能是IL-6、IL-18致使LN患者体内促炎因子大量生成，启动对应抗炎机制，而IL-13含量增多则可产生减轻IL-6、IL-18损伤的效果。本研究结果显示，治疗后研究组治疗效果、IL-6、IL-13、IL-18及Th1、Th2、Th1/Th2、IgA、IgG水平均优于对照组，表明激素联合MMF及他克莫司治疗LN效果优于激素+CTX，可改善血清细胞因子水平及机体免疫功能，提高治疗效果。

CTX于20世纪80年代便在临床得到应用，属细胞周期非特异性烷化剂，能有效抑制B淋巴细胞及T淋巴细胞增殖，且能缓解淋巴母细胞对抗原刺激产生的反应，以此调节免疫球蛋白表达情况，对抗体生成及有丝分裂原所介导的免疫球蛋白生成予以抑制。但赵文喜[15]、IZUMI[16]等研究表明，环磷酰胺不良反应发生率较高，且15%左右患者对其缺乏敏感性。朱铁锤[17]研究结果显示，采用CTX患者感染、粒细胞减少及胃肠道反应发生率分别高达39.39%、6.06%、33.33%。而赵娟等人[18]采用多靶点对患者治疗后取得了良好效果。MMF为抗真菌及抗细菌常用药物，可对淋巴细胞鸟嘌呤合成途径产生选择性抑制作用，并阻止抗体生产，抑制血管炎。而他克莫司属新型免疫抑制剂，可对T细胞介导的IL-2转录进行抑制，减少Th2细胞分泌量，且具有抑制B细胞、抗增殖功效。夏梦迪等[19]研究证实，他克莫司可迅速缓解蛋白尿，且患者治疗后疾病复发率较低。MEHTA等[20]研究显示，患者经他克莫司治疗后平均尿蛋白定量显著减少，且血清白蛋白水平及补体均明显增高，而经CTX治疗的患者血清白蛋白水平虽有所增高，但仍未达到正常水平。此外，张勇等人[21]指出，他克莫司能降低LN疾病活动指数，提高血清补体含量，而重症LN患者多出现大量免疫复合物形成，内皮细胞损伤较严重，且多出现小动脉血栓、新月体形成、节段性絆坏死，经CTX难以取得理想疗效，而联合具备调节内皮细胞功能的MMF可有效提高LN治疗效果。另从本研究结果可知，研究组不良反应发生率略低于对照组，提示激素联合MMF及他克莫司方案不仅能在LN临床治疗中取得良好疗效，且安全性较为可靠，对改善预后具有重要意义。

综上所述，激素联合霉酚酸酯和他克莫司治疗狼疮性肾炎可改善患者免疫功能，下调IL-6、IL-13及IL-18表达，且具有安全性。

参 考 文 獻

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（收稿日期：2020-12-04 修回日期：2021-05-13）

（编辑：王琳葵 潘明志）