左室射血分数保留的心力衰竭治疗研究进展

黄博 黄照河

[专家介绍]黄照河，主任医师、教授、医学博士、博士研究生导师。现任右江民族医学院研究生学院党委书记，百色市人民医院（右江民族医学院附属西南医院）党委副书记、院长。兼任广西医师协会心血管内科医师分会副主任委员，广西医院协会医院感染管理专业委员会副主任委员，广西医学会全科医学分会副主任委员，广西医学会健康管理学分会副主任委员，广西医师协会健康促进医师分会副主任委员，中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国高血压专业委员会委员，中国胆固醇教育计划推广授课专家。擅长冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常等心血管疾病规范化诊疗及其急、危、重症的救治，以及冠心病的介入诊疗、局麻下经皮B型主动脉夹层覆膜支架植入术等心血管介入诊疗技术。主持国家自然科学基金、广西自然科学基金、广西教育厅教改重点课题、广西卫生重点课题、百色市科技攻关项目等课题6项，出版专著4部（主编3部、副主编1部）、教材3部（主编1部、编委2部），在省级以上刊物发表学术论文50多篇，其中SCI收录3篇，EI收录1篇。曾获广西科技进步三等奖1项、百色市科技进步一等奖1项。

【摘要】 左心室射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）患者大约占所有心力衰竭患者的一半，其患病率和死亡率都很高，预后不佳。目前，对HFpEF的治疗手段以改善心肌缺血和临床症状为主，关于HFpEF的治疗仍然是心血管领域的一项重大挑战。文章简要介绍HFpEF的诊断，并总结其药物治疗和非药物治疗的进展。

【关键词】 射血分数保留;心力衰竭;药物治疗;非药物治疗

中图分类号：R541.6+1   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.001

Research progress of left ventricular ejection fraction preservation in the treatment of heart failure

HUANG Boa， b， HUANG Zhaohea▲

（a. Cardiology Department of Affiliated Hospital， b. Graduate School，  Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】   Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction （HFpEF） patients account for approximately half of all patients with heart failure， with high morbidity and mortality and poor prognosis. Currently， the treatment of HFpEF is focused on improving myocardial ischemia and clinical symptoms， and the treatment of HFpEF remains a major challenge in the cardiovascular field. This article briefly introduces the diagnosis of HFpEF， and summarizes the progress of drug therapy and non-drug therapy.

【Key words】 ejection fraction retention; heart failure; drug therapy; non-drug therapy

心血管疾病進展到终末期即出现心力衰竭（heart failure，HF），左室射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是根据超声心动图检查射血分数结果进行的归类[1]，HFpEF以前称为舒张性心力衰竭，在所有心衰患者中约占一半，其患病率及病死率和射血分数减低的心衰不相上下[2]。目前，HFpEF的治疗仍然是医学界的难题，现有HF的治疗措施并不能减少HFpEF的发病率和病死率，现就HFpEF的治疗进展进行综述。

1 射血分数保留的心力衰竭的诊断

HFpEF的诊断没有特异性指标和标准，目前HFpEF的诊断主要依靠临床表现、左心室射血分数及存在心脏功能或结构改变的客观证据来做出临床诊断。2014年中国心衰诊治指南[3]推荐HFpEF的诊断标准要点如下：①有明显的呼吸困难、肺部湿性啰音等心力衰竭的典型表现;②左室射血分数LVEF值≥45%;③有相关的证据表明存在左心室肥厚和（或）左心房扩大等心脏结构异常，或者心脏充盈障碍致心回血量减少;④心脏彩超证据不符合瓣膜疾病、肥厚型心肌病及限制型心肌病的诊断。2016年欧洲心脏病学会心力衰竭的诊治指南[4]明确提出HFpEF的临床诊断需要符合下列条件：①有典型的心衰表现;②射血分数不低于50%;③利钠肽超过正常值;④有证据表明心脏结构和功能发生了改变。

2 HFpEF的药物疗法

2.1 传统药物

①RASS阻滞剂。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）参与了HF的发生，ACEI和ARB为该系统的拮抗剂。HFpEF主要表现为舒张功能不全，活化的RASS系统促进心肌纤维化、心脏僵硬[5]，导致心脏舒张功能障碍。ACEI抑制血管紧张素Ⅱ形成，ARB阻断血管紧张素Ⅱ与其受体相结合，在ACEI和ARB相互协同作用下，抑制超氧化物生成，增加一氧化氮的生物利用度，扩张血管[6]，基于此原理应用于HFpEF的治疗。研究[7]结果显示，与安慰组对比，接受坎地沙坦治疗的HFpEF患者入院次数明显减少，但心血管死亡终点事件的发生并没有下降。国内一项研究[8]发现，贝那普利联合厄贝沙坦治疗HFpEF患者6个月后，患者的运动耐量明显提高，左心室的舒张功能明显改善，但能否降低HFpEF患者的死亡率仍然是个未知数。ACEI和ARB可以改善HFpEF患者的临床症状，减少住院次数，但是仍然缺乏循证医学证据证实可以改善患者的预后，降低死亡率。②β受体阻滞剂。β受体阻滞剂通过抑制交感神经系统的激活，使心率下降、心室充盈时间延长，从而改善心肌的灌注。许多研究证实了β受体阻滞剂能改善HFrEF患者的预后，但是在HFpEF患者身上是否也能获得同样的效果，目前尚无明确的答案。AHN等[9]研究发现β受体阻滞剂可以改善患有心房颤动（AF）的HFpEF患者的心衰严重程度，减少再次入院次数。在HFpEF患者中，心率≥70次/分，使用高剂量β受体阻滞剂可以降低死亡的风险，但是对因心衰再次入院无明显影响[10]。韩国一项前瞻性多中心队列研究结果显示，2152例HFpEF患者使用β受体阻滞剂807天后全因死亡百分比减少了14%[11]。但一些研究却发现，在HFpEF患者中使用β受体阻滞剂是不利的。HFpEF患者使用β受体阻滞剂会增加复合心血管事件的风险，尤其是既往没有心肌梗死的HFpEF患者，使用β受体阻滞剂后，其全因死亡、重大心血管事件和心力衰竭住院的风险显著升高[12]。可见，β受体阻滞剂对于不同表型的HFpEF患者治疗效果不同，这对某些特定的一部分HFpEF患者进行进一步的临床研究提供了可能。③醛固酮受体拮抗剂（MRA）。MRA亦称盐皮质激素受体拮抗剂，已经证实，醛固酮在心肌细胞纤维化过程中发挥着关键作用[13]，进而加重左心室舒张功能障碍，MRA通过阻断上述一系列效应的发生而改善左心室的舒张功能，其代表药物为螺内酯。一项Meta分析[14]发现，MRA可以使HFpEF患者的左心室舒张功能得到明显改善，但无法改善这些患者的运动能力。MRA能否改善HFpEF患者的全因死亡率、入院率、心血管终点事件发生率，目前仍然没有得出一致的答案。来自美洲地区的一项TOPCAT分析[15]发现螺内酯不能降低HFpEF患者的全因死亡率、入院率。而SUZUKI等[16]发现，MRA的使用可以使急性失代偿性HFpEF患者心血管死亡和心力衰竭的主要复合终点事件明显减少，同时患者的心血管疾病死亡率也显著降低，但是，螺内酯的疗效存在性别差异，螺内酯可以降低HFpEF女性患者的全因死亡率，而男性患者则不可以[17]。或许MRA可以改善女性HFpEF患者的预后，未来或许可以根据不同的人群来选择MRA，但是目前各种证据有限且相互矛盾，需要开展更多的前瞻性研究来证实螺内酯是否可以有效治疗女性HFpEF患者。

2.2 新型药物

①伊伐布雷定。伊伐布雷定为内向电流If通道抑制剂，其机制是抑制窦房结中的内向电流If，减慢心肌细胞的自动去极化降低心率（HR），从而改善心肌舒张功能。CONCEICAO等[18]发现，有明显活动耐力下降症状HFpEF患者服用伊伐布雷定2周后，其心率得到明显的改善，但氧耗量并没有减少，活动耐量无明显改变。2017年KOMAJDA等[19]开展的EDIFY试验发现，使用伊伐布雷定治疗8个月后，HFpEF患者的心脏充盈压（E/e'比值）和运动能力（6分钟步行测试）并未好转，NT-proBNP浓度也没有下降，因此，在HFpEF患者中，使用伊伐布雷定降低了HR也不能减少终点事件发生。而其他学者发现，常规治疗方案加入伊伐布雷定治疗3个月后可以改善HFpEF患者的左室舒张功能[20]，提高了運动耐量和生活质量，但患者的全因死亡率、再住院率并未减少[21]。所以，目前还没有明确的证据证明伊伐布雷定可以改善HFpEF患者的预后，今后需要开展更多的前瞻性对照研究。②葡萄糖-钠共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。研究发现，心肌细胞的炎症反应、氧化应激、信号转导异常与HFpEF的发病密切相关[22]。SGLT2i作为一种新型的降糖药，不仅能控制血糖，而且还能降低氧化应激、抑制炎症、改善心肌纤维化，并改善心肌收缩力[23]，因此成了心衰治疗的靶点。关于SGLT2i与心血管结局及疗效和安全性的分析[24～25]发现，SGLT2i可以使合并有糖尿病的HF患者的终点事件（包括心力衰竭再次入院的风险、心血管疾病死亡率和全因素死亡率）明显减少。这给伴有糖尿病的HFpEF患者的治疗提供了新思路，目前ANKER等学者正在进行相关EMPEROR-Preserved研究[26]。③托伐普坦（TLV）。TLV是一种血管加压素2（V2）受体拮抗剂，为新型利尿剂，通过阻断肾细胞上的抗利尿激素与V2受体结合，提高血浆钠离子浓度，从而抑制肾脏对水的重吸收发挥利尿作用，在利尿的同时，对患者血浆内钾、镁离子的浓度无影响，不会造成电解质紊乱，因此用于心力衰竭的治疗。熊雪等人[27]发现，在原治疗方案的基础上加用TLV治疗1个月后，HFpEF及HErEF患者的心脏射血分数较前明显提高，24小时尿量明显增多，N端脑利钠肽前体水平明显降低，但是HErEF患者治疗效果更加明显。研究[28]发现，长期使用TLV会降低患者的BNP水平，并可能会延迟HF的再次住院治疗。对于失代偿期的重症患者，长期使用TLV可能是一种有用的治疗方法。日本学者IMAMURA等[29]进行回顾性研究发现，接受托伐普坦治疗HFpEF人群的2年再入院率显著降低，改善了HFpEF患者的长期预后。托伐普坦可能会降低患者再次入院的风险、改善预后，但是目前的研究结果仅限于单中心、小样本的回顾性研究，而且是否能延长患者的长期生存率、降低死亡率目前仍未明确，所以未来仍开展大规模的临床研究验证这些结果。

3 HFpEF的非药物治疗

3.1 基因治疗

基因治疗是运用科学技术手段将有治疗价值的外源性基因通过血管内转移和直接注射的方法转导到人体，修复功能异常的基因，阻遏某些基因的过度表达，以达到治疗效果。相关研究显示，HF的发病与心脏钙循环蛋白肌浆网Ca2+-ATPase蛋白（SERCA2a）的表达降低有关，HF患者的心衰症状和心功能在使用腺病毒载体包装SERCA2a治疗半年后得到明显改善[30]。但是，GREENBERG等[31]进一步行临床试验发现，这并不能改善患者复发的时间，患者的死亡率、全因死亡率也没有降低。基因疗法或许为HF患者的治疗提供了新方向，但是治疗效果仍需开展更多的临床研究来证实，而且面临的伦理道德、技术要求等都是需要解决的问题。

3.2 干细胞移植

干细胞是一种多潜能的原始细胞，具有较强的分化能力。传统的治疗方法无法从根本上解决已经丧失功能的心肌细胞，而干细胞移植的出现，可能会替代已经丧失功能的心肌细胞，为终末期心力衰竭的治疗另辟蹊径。国外学者GALLET等[32]使用HFpEF动物模型显示，冠状动脉内灌注心肌来源的细胞可显著改善心肌舒张和左心室舒张末期压力，提高了动物的存活率。但是临床治疗效果目前仍未明确，相关的临床试验[33]仍在开展中。同时，如何选择最佳细胞类型、选择细胞的数量、移植后的干细胞是否能正常生长发育、是向生理性分化还是病理性分化等一系列问题仍需要进一步研究。

4 总结与展望

HFpEF是复杂的临床综合征，目前临床上尚无统一的有效治疗方法，传统的药物治疗手段仍以改善心肌供血为主，无法改善患者的预后，对于合并有糖尿病的HFpEF患者，新药物SGLT2i或许可以带来新的希望;基因治疗、干细胞移植等新的治疗方法在基础研究和临床初期研究中很有前途，未来可能会成为重点研究方向，但仍需要多中心、大样本临床试验进行验证;未来或许可以对HFpEF的发病机制、HFpEF的表型深入研究，为HFpEF患者提供精准治疗，改善患者的生存质量。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-02-13 修回日期：2021-03-21）