基于随访6个月疗效结局的加用吡仑帕奈治疗儿童药物难治性癫的单中心前瞻性队列研究

张 捷 谢 涵 邓 泂 许 晗 刘先禹 林泽鸿 常旭婷 吴 晔

1 方法

1.2 伦理与知情同意 本研究经北京大学第一医院(我院)临床研究伦理委员会批准，伦理批号为[2005]004，研究获得患儿家长或监护人口头知情同意。

1.5 治疗方法 ①年龄≥12岁：起始剂量为每晚2 mg，根据发作及耐受情况，每周可加量2 mg，最大剂量为每晚12 mg；②年龄<12岁：起始剂量为每晚0.015 mg·kg-1，每周可加量0.015 mg·kg-1，最大剂量为每晚0.18 mg·kg-1(按照70 kg体重等量换算最大剂量为12 mg)。

1.6 随访结局指标

1.6.1 随访方式 加用吡仑帕奈治疗至少6个月后以门诊复诊和电话方式随访结局指标。

1.6.2 主要结局指标 有效率=无发作+有效。无发作：末次随访时无发作持续时间至少为服药前最长发作间隔的3倍且持续无发作≥3个月；有效：末次随访时(近1个月内)较基线期发作频率减少≥50%。

1.6.3 次要结局指标 ①不同病因有效率；②不同综合征有效率；③总体保留率：至末次随访时仍在应用吡仑帕奈治疗患儿的比例；④吡仑帕奈治疗过程中的不良反应。

1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。偏态分布的计量资料用中位数(四分位间距)描述，组间比较采用非参数(曼-惠特尼)检验；正态分布的计量资料则用均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验；计数资料或等级资料用n(%)描述，组间比较采用单因素卡方检验。

将疗效(有效+无发作或无效)作为因变量，自变量包括性别、病因、综合征、发作形式、基线发作频率、起病年龄、加药时年龄、加药时病程、最大用药剂量、既往治疗种数、基线期治疗种数。将单因素分析中P<0.1的自变量纳入多因素Logistic回归分析中，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.2 吡仑帕奈用药信息 加用吡仑帕奈时年龄为64.5月(4月至18岁)，病程为22.0月(2月至17.3年)。加用吡仑帕奈后平均随访8.0(6.0～14.0)月，末次随访时吡仑帕奈剂量为0.175(0.06～0.5)mg·kg-1·d-1，单日最大剂量为4(0.5～12)mg。

2.3 疗效 符合有效指标23例，有效率为46.0%，于应用吡仑帕奈后 2.0月(1周至6.0月)后起效，其中11例无发作，末次随访时持续无发作时间为7.0(3.0～12.0)月。末次随访时吡仑帕奈保留41例(82.0%)，9例因疗效不佳停药。

表1 吡仑帕奈疗效相关因素分析[n(%)]

明确结构性的19例中，有效率为30.4%(7例)，先天性有效率25.0%(2/8)，后天获得性有效率45.5%(5/11)。

2.4 不良反应 6例(12.0%)随访中观察到情绪烦躁、嗜睡表现，未观察到其他严重不良反应。该6例随访至用药后8.5(6.0～10.0)月，末次随访时最大用药剂量0.2(0.1～0.4)mg·kg-1·d-1，7(2.5～8.0)mg·d-1，其中3例仅在用药后1个月内出现情绪烦躁、嗜睡表现，之后逐渐好转，3例整个用药期间均观察到情绪烦躁、嗜睡表现。

2.5 疗效影响因素分析 表1显示，吡仑帕奈疗效单因素分析中，2个变量符合进入多因素Logistic分析要求，每日最大用药剂量(P=0.05)、每日最大用药公斤剂量(P=0.37)均不是疗效的相关因素。

3 讨论

本文2例BECTS变异型患儿中，1例使用吡仑帕奈期间未合并激素治疗，1例应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗2个月后，口服泼尼松期间加用吡仑帕奈治疗，其基线期发作为局灶性发作及不典型失神发作，末次随访至用药后9个月未观察到明确发作，疗效可能存在吡仑帕奈和激素双重影响。

3.3 安全性 6例(12.0%)患儿在本研究用药过程中观察到情绪烦躁、嗜睡表现，未观察到其他严重不良反应。在既往研究中，一项纳入了5项随机对照Ⅲ期临床试验用药数据分析[18]，报道了亚裔人群药物治疗相关不良反应有疲乏(38.3%，279/729)、眩晕(26.7%，195/729)、缄默(14.4%，105/729)、易激惹(3.7%，27/729)、头痛(3.4%，25/729)。一项专门针对吡仑帕奈精神和行为异常不良反应的随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验研究[19]，报道其精神和行为异常不良反应发生率为15.3%(159/1 038)，其中缄默(2.9%，30/1 038)、焦虑(2.8%，29/1 038)、攻击行为(1.6%，17/1 038)、愤怒情绪(1.2%，12/1 038)发生率相对较高。总体来说，吡仑帕奈安全性及耐受性相对较好，不良反应以疲乏、眩晕、精神及行为异常多见。