阿立哌唑对氨磺必利所致高泌乳素血症的疗效及安全性研究

吴雪飞 王爱祯 侯 敏 张海音 杨丽敏 王 盟 杨晓东

精神分裂症是一种慢性迁延性疾病，往往导致严重的社会功能损害，目前对该病的主要治疗是抗精神病药物治疗，作用机制主要是阻断多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)受体，这类药物在控制症状的同时，常因过度阻断脑内的结节-漏斗多巴胺通路而使泌乳素水平升高。非典型抗精神病药物氨磺必利和利培酮已被广泛证实可明显升高血清泌乳素水平[1]，而其他大多数二代抗精神病药物如阿立哌唑很少或不影响泌乳素水平[2，3]。氨磺必利治疗过程中出现泌乳素升高，可导致女性月经周期紊乱、闭经、性冷淡、泌乳等，男子乳腺发育、乳房肿胀、阳痿、勃起困难等临床症状，对治疗的依从性均有影响[4]。阿立哌唑能有效治疗利培酮引起的泌乳素升高已经得到广泛证实[5，6]，但对于氨磺必利所致的泌乳素升高结论不一[7～10]。为进一步探讨阿立哌唑对氨磺必利所致精神分裂症患者高泌乳素血症的影响，开展此项研究。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年10月～2020年4月山东省精神卫生中心住院服用氨磺必利致高泌乳素血症的精神分裂症患者。纳入标准：(1)住院患者，符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准；(2)年龄18～50岁；(3)单一使用氨磺必利(剂量≥400 mg/d)治疗,且稳定剂量治疗1个月；(4)入组时男性泌乳素水平≥16.5 ng/L，女性泌乳素水平≥30.7 ng/L。排除标准：(1)伴有严重躯体疾病或精神活性物质滥用者；(2)有内分泌疾病史和(或)其他影响泌乳素的药物合并使用史；(3)妊娠期、哺乳期女性；(4)对阿立哌唑过敏；(5)有严重冲动行为、自伤自杀行为。符合纳入标准及排除标准共入组90例，按照阿立哌唑使用剂量高低分成两组。低剂量阿立哌唑组(阿立哌唑5～10 mg)45例，其中男3例，女42例，平均年龄(34.2±9.3)岁，平均病程(3.6±1.4)年，平均氨磺必利剂量(900±118)mg。高剂量阿立哌唑组(阿立哌唑15～30 mg)45例，其中男5例，女40例，平均年龄(33.1±10.2)岁，平均病程(3.8±2.1)年，平均氨磺必利剂量(800±224)mg。最终因不良反应脱落2例，数据不完整脱落2例，脱落病例数据不计入统计，共86例患者完成本研究，完成率为95.5%。本研究经山东省精神卫生中心医学伦理委员会审核及同意，患者及家属均了解本研究具体情况并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 患者口服氨磺必利片(0.2克/片)治疗，氨磺必利加至有效治疗剂量0.4～1.2 g/d，平均剂量(0.77±0.16) g/d，且剂量保持恒定1个月后入组；入组病例随机分为两组，低剂量阿立哌唑组(阿立哌唑5～10 mg)及高剂量阿立哌唑组(阿立哌唑15～30 mg)，两组患者联合阿立哌唑口崩片(5毫克/片)治疗8周。不使用其他抗精神病药物，在必要时可使用苯二氮类、苯海索、普萘洛尔。

1.2.2 标本采集及测定 泌乳素采血时间为7：00，采集空腹肘部静脉血分别于加用阿立哌唑前、加用阿立哌唑后第4周末、加用阿立哌唑后第8周末采集标本。采用电化学发光法测定血清泌乳素水平，以男性泌乳素水平<16.5 ng/L，女性泌乳素水平<30.7 ng/L为正常标准。

1.2.3 观察指标及评价标准 采用自身前后对照法及组间对照法分别于加用阿立哌唑治疗前及加用阿立哌唑治疗后第4、8周末评估两组患者阳性与阴性症状量表(PANSS)评分、治疗不良反应量表(TESS)评分及血清泌乳素水平。

2 结果

2.1 两组阿立哌唑治疗前后PANSS评分比较 两组治疗后第4、8周末PANSS评分均较治疗前降低(P<0.05)。见表1。

表1 两组阿立哌唑治疗前后PANSS评分比较

2.2 两组阿立哌唑治疗前后血清泌乳素水平比较 两组阿立哌唑治疗前后血清泌乳素水平比较差异均无统计学意义(P>0.05) 。见表2。

表2 两组阿立哌唑治疗前后血清泌乳素水平比较

2.3 两组患者不良反应发生率及TESS评分比较 低剂量阿立哌唑组患者不良反应发生率为23.25%(10/43)，其中出现静坐不能2例，窦性心动过缓2例，月经紊乱5例，泌乳1例，TESS评分为(6.40±3.93)分。高剂量阿立哌唑组患者不良反应发生率为25.58%(11/43)，其中出现肝功异常1例，静坐不能1例，窦性心动过缓2例，月经紊乱5例，泌乳2例，TESS评分为(6.30±4.03)分。两组总不良反应发生率(χ2=0.063,P= 0.802)及TESS评分(t=0.111,P=0.912)比较，差异均无统计学意义。

3 讨论

氨磺必利被广泛应用于精神分裂症的治疗，它是高选择D2/D3受体的拮抗剂，对精神分裂症阳性症状、阴性症状均有明确疗效。高剂量氨磺必利主要阻断边缘系统中部的多巴胺能神经元从而治疗阳性症状，而低剂量氨磺必利主要阻断突触前D2/D3多巴胺能受体，能有效治疗阴性症状[11]。

有文献证明，氨磺必利能明显升高泌乳素的浓度，甚至可能比一些经典的抗精神病药物更高。曾有研究者比较了氨磺必利和氟哌噻吨对泌乳素水平的影响，在治疗4周后两组泌乳素水平均增高，氨磺必利组升高10倍，氟哌噻吨组升高5倍，氨磺必利组女性患者泌乳素水平高于氟哌噻吨组女性患者[12]。

阿立哌唑具有独特作用机制，它能部分激动多巴胺D2受体和5-HT1A受体及部分拮抗5-HT2A受体，是一种多巴胺递质稳定剂，能在多巴胺活动活跃的情况下减少其传递，而在多巴胺生成减少时刺激其生成，可平衡多巴胺和5-HT2A功能，以维持泌乳素负反馈调节机制的完整性。由于阿立哌唑的独特作用机制，其不会引起高泌乳素血症[13]，甚至会使血清泌乳素水平低于安慰剂水平[14]。现有的研究广泛证实合并低剂量阿立哌唑对于利培酮所致的高泌乳素血症有效果[15]。

本研究显示加用不同剂量阿立哌唑后血清泌乳素水平无明显变化，说明联用阿立哌唑对于氨磺必利所致高泌乳素血症无明显改善作用，结果与阿立哌唑剂量无关。Chen CK等[10]研究认为阿立哌唑逆转抗精神病药物诱导的高泌乳素血症的附加效应取决于已存在的抗精神病药物的药理特性。氨磺必利导致泌乳素升高的药理机制比较独特。有研究表明氨磺必利诱导的高泌乳素血症与中枢D2/D3受体占用无关[16]，氨磺必利是一种低亲脂的苯甲酰胺类药物(血浆中蛋白结合分数约为17%)，穿透血脑屏障的能力较差，因此血浆浓度远高于中枢神经系统浓度，脑垂体前叶位于血脑屏障外，因其对垂体D2/D3受体占有率高于中枢[17]，所以导致高泌乳素血症。尽管阿立哌唑对多巴胺D2受体具有较高的亲和力，但仍不能占据足够的结节漏斗多巴胺D2受体以降低氨磺必利诱导的高泌乳素血症。本研究结果与国内一项研究及国外两项研究结果一致。国内徐东等[9]研究报道小剂量阿立哌唑能够提高氨磺必利对女性精神分裂症患者的疗效，但可能不能降低不良反应和血清泌乳素水平；国外Chen CK等[10]使用阿立哌唑5～20 mg/d用于氨磺必利组、舒必利组，未发现泌乳素水平降低，Paulzen M等[18]研究表明阿立哌唑不能缓解氨磺必利所致的高泌乳素血症。

本研究结果显示，加用阿立哌唑治疗后第8周末，患者的泌乳素水平无明显升高或降低，结果与所联合阿立哌唑剂量无关。两组PANSS评分随治疗时间延长降低，两组总不良反应发生率及TESS评分比较，差异均无统计学意义。综上所述，联合应用阿立哌唑对于改善氨磺必利所致的高泌乳素血症无明确作用，治疗效果随时间延长有提高，不加重不良反应。

本研究与国内部分文章结论相反[19,20]，一方面研究样本量小，另一方面可能与研究方法不一致有关，其他研究在使用氨磺必利之初即入组，可能存在部分患者使用氨磺必利治疗后泌乳素不升高，本研究选取患者均为使用氨磺必利后已出现泌乳素升高的患者,且采用自身对照，结果不受泌乳素不升高患者的影响。

由于样本量偏小，且男性患者样本量极少，加用阿立哌唑治疗在氨磺必利剂量相对固定后，阿立哌唑治疗时间较短，入组患者均已出现泌乳素升高，可能影响研究结果。在以后的研究中，可以选择大量样本及治疗的不同阶段联合阿立哌唑治疗来进一步验证结论。