调脂，别忘非诺贝特

2021-10-21指导专家河南大学第一附属医院药学部副主任药师

家庭医药 2021年23期

指导专家：河南大学第一附属医院药学部副主任药师寇威

整理：朱玲萃

血脂是血浆中的胆固醇（又分高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇）、甘油三酯和类酯如磷脂的总称。与临床和疾病密切相关的血脂成分主要是胆固醇和甘油三酯，如果甘油三酯和（或）总胆固醇升高，即为血脂异常，又称高脂血症。血脂异常是导致动脉粥样硬化的最主要原因，而动脉粥样硬化又是冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑梗死和脑溢血等心脑血管病的发病基础，给人们的健康带来极大危害。

血脂异常可分为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、混合型高脂血症4个类型。目前对于血脂异常的治疗分为非药物和药物治疗：非药物治疗措施包括饮食和其他生活方式的调节，用于预防血脂过高，也是血脂异常治疗的基础；在纠正继发原因或去除诱发因素，并控制体重、合理饮食、限制饮酒、有氧运动和戒烟等生活方式干预3～6个月后，仍不能改善的患者需及时启用药物治疗。

调脂药分5类，各类针对有不同

目前，临床上常用的调脂药有许多，可以分为以下5类：

1.他汀类药物

如辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。另外，中成药血脂康也含有他汀类成分。他汀类药物以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，又叫“坏胆固醇”）及总胆固醇（TC）为主，同时对降低甘油三酯（TG）也有一定的辅助作用。其主要不良反应是肝功能异常及肌炎。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高被公认为心血管事件的独立危险因素，他汀类药物因其能够有效降低LDL-C并降低心血管事件的发生率，是目前公认的对心血管保护作用最强、应用最广泛的调脂药物，主要用于心血管疾病的一级预防和二级预防，已经成为防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的基石。

2.贝特类

如非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等。此类药物以降低甘油三酯（TG）为主，同时还可以升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，又称“好胆固醇”）水平，轻度降低胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），其不良反应与他汀类药物相似。临床主要用于高甘油三酯血症、以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症等。

3.烟酸类

如阿昔莫司等。这类药物以降低甘油三酯（TG）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为主。此外，还可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和胆固醇（TC）。在所有调脂药物中，烟酸类升高HDL-C最强。其不良反应主要有颜面潮红、胃肠道不适、肝损害、尿酸升高、血糖升高等，故慢性肝病和痛风患者禁用。

4.胆酸螯合剂（树脂类）

如消胆胺（考来烯胺），可在肠道内与胆酸结合，抑制肠道胆固醇（TC）的吸收，主要作用是降低血中胆固醇。这类药物对胃肠道刺激比较明显，而且常常引起便秘，目前临床很少使用。

5.胆固醇吸收抑制剂

如依折麦布，该药主要通过抑制胆固醇在小肠的吸收发挥作用，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主，但调脂强度弱于他汀类药物，适用于不能耐受他汀类药物或单用他汀类药物血脂不能达标的患者，该药既可单用，也可与他汀类联用。因其安全性和耐受性良好，更适合老年患者应用。

高甘油三酯血症，更适宜选用贝特类调脂药

他汀类药物是目前应用最广泛的调脂药物，但如前所述，血脂异常有4种类型，如果患者是以高甘油三酯血症为主的血脂异常，选用贝特类药物更为适宜。此类药物可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低20%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高5%～20%，甘油三酯（TG）降低25%～50%。

以非诺贝特为例，其常见剂型有：（1）非诺贝特片/胶囊，口服，一次0.1克，一日3次。非诺贝特经微粉化处理后，比表面积增大，加快了药物溶出速度，增加了药物吸收。（2）非诺贝特胶囊（Ⅱ），口服，一次0.2克，一日1次。将微粉化技术与微粉包衣技术结合制备的制剂，药物溶出更快，药物吸收更多。（3）非诺贝特片（Ⅲ），口服，一次0.16克，一日1次，整片吞服。需注意的是，因为食物可增加非诺贝特的吸收，并降低非诺贝特引起的胃肠道反应，故所有非诺贝特制剂都要求与餐同服。

除了调脂作用，非诺贝特尚有以下特点：①对2型糖尿病患者微血管病变有保护作用，可以延缓2型糖尿病患者视网膜病变进展，减少激光治疗需求，以及减缓微量白蛋白尿进展，并能减少2型糖尿病患者微血管性截肢风险。②可抑制肾近端小管尿酸重吸收，促进肾脏尿酸排泄，可使血浆中尿酸平均降低25%。推荐合并高甘油三酯血症的高尿酸血症和痛风患者，调脂药物首选非诺贝特。

非诺贝特作为降低甘油三酯（TG）的一线用药，若存在以下情况需启动非诺贝特治疗：（1)TG≥5.6mol/L时，需立即启动非诺贝特治疗，预防急性胰腺炎；（2）LDL-C已达标但TG仍≥2.3mmoL/L的心血管疾病高风险患者（如糖尿病患者）的一级预防；（3）LDL-C已达标，TG仍≥2.3mmoL/L的ASCVD患者的二级预防。

不过，在预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）方面，当甘油三酯（TG）水平＜5.6mmol/L时，应以他汀类药物为主。这是因为他汀类药物既可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），也可降低甘油三酯，但相对较弱。

联用他汀类药调脂，首选非诺贝特

需要注意的是，为了提高调脂疗效，降低不良反应的发生率，不同类别调脂药物的联合应用，是目前提高调脂疗效的一种较好的选择。联合用药可充分发挥药物互补协同作用，有利于全面调整血脂异常，减少药物剂量，增加调脂疗效。由于他汀类药物作用肯定，常规剂量下不良反应少，在安全与有效的前提下他汀类药物为基础的联合用药，已成为联合调脂治疗的首选方案。

而在与他汀联合治疗时，首选非诺贝特。吉非贝齐也是贝特类药物中的一种，但它可抑制CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2等多种肝药酶，还可抑制UDP—葡萄糖醛酸基转移酶，与他汀合用时，会使他汀血药峰浓度增加1.8～2.8倍，副作用也相应增加。而非诺贝特对他汀的药物代谢无明显影响。

但非诺贝特也可能造成肌肉损伤，与他汀联合使用时，肌损伤的风险增加，因此要严密观察是否出现严重肌肉疼痛、肌无力等肌肉损伤迹象。因为担心他汀与贝特联合用药的肝肾与肌肉毒副反应，很多医生常会暂时停用他汀，改用贝特，待甘油三酯降低后再更换为他汀。这样做是不合理的。对于具备他汀治疗适应证（特别是冠心病）的患者，中断他汀治疗可以显著增加发生不良心血管事件的风险。因此，除非患者确实不能耐受两种药物联合治疗，否则不宜停用他汀。因人体内源性胆固醇主要在夜间合成，而他汀类药物可阻断胆固醇的自身合成，所以可早上服用非诺贝特，睡前服用他汀类，这样可避免两类药血药浓度高峰重叠，减少药物不良反应的发生。

其他不建议合并使用的药物包括：

1.香豆素类口服抗凝剂。非诺贝特可能增强香豆素类抗凝剂（如华法林）的疗效，因此与香豆素类口服抗凝剂合用时应当减少口服抗凝剂的剂量，同时更频繁地监测凝血指标，调整剂量，直至达到稳定。

2.免疫抑制剂。如环孢素、他克莫司具有肾毒性，会减低肌酐清除率并升高血清肌酐。而贝特类主要以肾脏分泌为主要排泄途径，免疫抑制剂与非诺贝特的相互作用可能导致肾功能的恶化。因此，应当慎重权衡联合使用非诺贝特与免疫抑制剂的风险和获益；如果必须使用，则应当使用最小有效剂量，并监测肾功能。

3.胆酸螯合剂。主要是因为胆酸螯合剂（如消胆胺）会与同时服用的药物结合，因此应当至少在服用胆酸结合剂前1小时或者后4～6小时再服用非诺贝特，以避免阻碍非诺贝特的吸收。

治疗血脂异常注意避免7个误区

不同调脂药物的作用特点、调脂强度、代谢途径、半衰期、副作用等均不相同，临床上需要根据不同类型的血脂异常、患者肝肾功能状况、控制目标等合理选用。高胆固醇血症首选他汀类药物；单纯高甘油三酯血症首选贝特类药物；混合型高脂血症，根据具体情况，可以单用他汀类或者他汀类与非诺贝特联用。

此外，还要注意避免以下误区。

误区一：只有血脂高，才需要调脂治疗。

人们拿到血脂化验单之后，往往先看检查结果是否在正常参考值范围以内，只要没超出范围，便认为血脂正常，无需治疗。殊不知，血脂的正常范围因人而异，不同人群有不同的标准，化验单上显示的正常范围主要适用于健康人。换句话说，血脂目标值是按危险分层的，危险因素越高要求越严格。以低密度脂蛋白胆固醇为例，不同人群的目标值不同：健康人群＜3.4mmol/L；高血压或糖尿病＜2.6 mmol/L以下；高血压并糖尿病，急性冠脉综合征、脑卒中、外周动脉粥样硬化病＜1.8mmol/L。大部分医院的血脂化验单并不会针对不同人群给予不同的参考值，所以即使血脂化验单显示正常，也不一定血脂正常，应由医生协助判断并指导治疗对策。

误区二：过分担心调脂药物的副作用。

任何药物（包括中药）都有一定的副作用，调脂药物也不例外。他汀类和贝特类药物均可导致肝功异常（转氨酶升高）、肌肉损伤（常常表现为肌肉疼痛、肌酶升高，横纹肌溶解极罕见），但发生率并不高，停药后大多可以恢复正常。

而使用调脂药物的获益远远大于副作用，患者大可不必因噎废食。只要在用药过程中（尤其在用药早期），注意观察和监测（肝功、肌酶等），安全性还是完全有保证的。一般说来，当转氨酶升高3倍以上、肌酸激酶升高5倍以上应及时停药。有些患者因为担心这类药物副作用，拒绝用药或不敢长期用药等不遵医嘱用药的行为都是不可取的。

误区三：完全依赖控制饮食，或完全依赖药物。

这两种极端做法皆不可取。

一方面，低脂饮食往往对降低甘油三酯（TG）效果较好，而对降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）效果就不太理想。这是因为甘油三酯（TG）水平与饮食有很大关系，而LDL-C则是以内源性为主，主要由肝脏合成。

另一方面，如果完全依赖药物，不进行生活方式干预，血脂也很难控制达标，而且还可能因为调脂药物用量过大而增加药物的副作用。

因此，纠正血脂异常，应当双管齐下，生活方式干预与药物治疗并重。注意复查血脂，血脂未达标，且无药物不良反应，每3个月监测1次；血脂达标，且无药物不良反应改为每6～12个月复查1次。

误区四：血脂降下来之后，便可以停药。

脂代谢紊乱是导致心脑血管疾病的重要危险因素。调脂药物（尤其是他汀类药物）除了可以调节血脂，还具有抗炎、保护血管内皮、稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块、减少心血管事件发生等诸多益处。服药的时间越长，在这方面体现得越明显。一旦停药，高血脂往往会卷土重来，因此，最好能坚持长期服用，尤其是有心脑血管疾病、糖尿病、高血压的患者，更是不能停药。

如果患者没有动脉硬化及其相关疾病（如冠心病等），只是单纯的高血脂，经过他汀类药物治疗血脂已达标，可在医生指导下尝试停药，前提是患者能够通过调整生活方式（控制饮食、戒烟戒酒、增加运动等），使血脂得以维持正常。

误区五：调脂药无论啥时候服，效果都一样。

由于体内胆固醇的合成主要在夜间进行，所以调脂药物（尤其是短效药物）最好是在晚上睡前服用，这样更能充分发挥调脂作用。

但对于长效他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀），服药时间就可以相对灵活，在一天当中任何时间固定服用就可以。

误区六：调脂治疗，不分“主次先后”。

我们所说的血脂主要包括4个指标：胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

其中，HDL-C对心血管有保护作用，我们称之为“好胆固醇”。其余3项中以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的危害最大，因此临床上通常将LDL-C作为调脂治疗的靶目标。而降低LDL-C，应当首选他汀类药物。但是，如果患者甘油三酯（TC）异常升高（＞5.6mmol/L），有可能诱发急性胰腺炎，在这种情况下，为安全起见，应优先选用非诺贝特，处理高甘油三酯血症，待甘油三酯降下来以后，再加用他汀类药物。