低剂量丙硫氧嘧啶对妊娠合并中度甲状腺功能亢进患者甲状腺功能和肝功能及妊娠结局的影响分析

张琪芳

泉州医学高等专科学校附属人民医院内分泌科，福建 362000

甲状腺功能亢进是内分泌系统常见病，女性多见，是甲状腺分泌过多甲状腺激素的病理状况，会累及到循环系统、消化系统以及神经系统等多个系统，使其代谢和兴奋性水平呈现病理性的增高［1］。妊娠合并甲状腺功能亢进会提高妊娠高血压以及其他并发症发生的风险，若未及时治疗，可对孕产妇、胎儿及新生儿造成不良影响，如出现胎儿窘迫、流产、早产或者死胎、低体质量儿、新生儿甲状腺疾病等情况，因此妊娠合并性甲状腺功能亢进不可忽视，尤其是合并中度以上甲状腺功能亢进患者，必须及时展开有效的治疗，降低不良事件发生的危险［2］。丙硫氧嘧啶是临床上常用的抗甲状腺功能亢进药，但长期应用易出现肝损伤等不良反应［3-5］，妊娠期患者尤为明显，所以对药物必须进行合理调控，慎重用药。本文通过对妊娠合并中度甲状腺功能亢进患者应用低剂量丙硫氧嘧啶治疗后的效果进行分析，旨在明确低剂量丙硫氧嘧啶对妊娠合并中度甲状腺功能亢进患者的疗效及对肝功能与妊娠结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取泉州医学高等专科学校附属人民医院自2016 年7 月至2020 年6 月期间收治的62 例妊娠合并中度甲状腺功能亢进患者作为此次研究的对象，随机数字表法分成对照组和观察组，各31 例，均符合本次研究标准。排除标准：合并糖尿病、免疫系统疾病、肝肾功能不全、有甲状腺功能亢进药物用药史以及患有精神病症状拒不配合治疗等患者均排除在外。本研究通过泉州医学高等专科学校附属人民医院医学伦理委员会批准。研究对象对本研究均知情同意。对照组患者年龄范围为21～39 岁，年龄（31.31±2.54）岁，孕周范围为10～18 周，孕周（15.12±2.5）周，体质量范围为52～78 kg，体质量（65.35±2.04）kg；观察组患者年龄范围为23～40 岁，年龄（32.11±2.62）岁，孕周范围为12～18 周，孕周（15.02±1.30）周，体质量范围为51～72 kg，体质量（66.01±0.12）kg。两组患者基本情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具可比性。

1.2 方法 对照组患者采取常规剂量丙硫氧嘧啶（精华制药集团股份有限公司生产，国药准字H32020795，规格50 mg）进行治疗，治疗初期药物剂量为每天口服300 mg（3次/d，100 mg/次），口服用药，连续治疗30 d之后将药物剂量依据患者症状甲状腺功能水平酌情调整到每天摄入100～200 mg（2 次/d，50～100 mg/次），口服用药，观察患者病情，根据病情逐步减少药量，直至患者症状得到控制，身体状况稳定之后开始进行维持治疗阶段，每天药量维持在50 mg。观察组患者应用低剂量丙硫氧嘧啶进行治疗，治疗初期每天摄入剂量为150 mg（3 次/d，50 mg/次），连续治疗30 d 后将药物剂量依据患者症状甲状腺功能水平调整到每天摄入100～150 mg（2 次/d，50～75 mg/次），期间密切观察患者病情变化情况，待病情稳定后将药物调整至每天25～50 mg。

1.3 观察指标 比较两组患者甲状腺功能指标［游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）］、肝功能指标［谷丙转氨酶（ALT）、谷草转基酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBil）］。不良妊娠结局包括新生儿畸形、低体质量儿、流产以及早产儿等，比较两组患者不良妊娠结局的总发生率，发生率越低代表效果越好，发生率越高则表示效果越差［6］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件对数据进行研究分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的甲状腺功能指标水平比较 两组患者治疗前后甲状腺功能指标（FT4、TSH、FT3）水平见表1，两组患者治疗前后FT4、TSH、FT3水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗后两组FT3、FT4均较治疗前降低，TSH均较治疗前升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表1 两组妊娠合并甲状腺功能亢进患者治疗前后甲状腺功能指标的比较（± s）

表1 两组妊娠合并甲状腺功能亢进患者治疗前后甲状腺功能指标的比较（± s）

注：对照组患者采取常规剂量丙硫氧嘧啶进行治疗，观察组患者应用低剂量丙硫氧嘧啶进行治疗；FT4为游离甲状腺素，TSH 为促甲状腺素，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸

组别对照组观察组t值P值例数31 31 FT4（pmol/L）治疗前42.29±5.74 41.78±5.01 0.373 0.711治疗后17.15±4.71 17.82±3.89 0.611 0.544 t值18.851 21.032 P值＜0.001＜0.001 TSH（mU/L）治疗前0.016±0.005 0.017±0.004-0.870 0.388治疗后1.551±0.340 1.427±0.363 1.388 0.170 t值6.777 6.703 P值＜0.001＜0.001组别对照组观察组t值P值例数31 31 FT3（pmol/L）治疗前14.35±1.85 14.54±1.86 0.403 0.688治疗后4.61±1.94 4.64±1.73 0.064 0.949 t值20.229 21.699 P值＜0.001＜0.001

2.2 两组患者肝功能指标水平比较 两组患者治疗前后的肝功能指标（ALT、AST、ALP、GGT、TBil）水平见表2，治疗后，观察组患者ALT、AST 水平优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 两组妊娠合并甲状腺功能亢进患者治疗前后肝功能指标比较（± s）

表2 两组妊娠合并甲状腺功能亢进患者治疗前后肝功能指标比较（± s）

注：对照组患者采取常规剂量丙硫氧嘧啶进行治疗，观察组患者应用低剂量丙硫氧嘧啶进行治疗；ALT 为谷丙转氨酶，AST 为谷草转基酶，ALP为碱性磷酸酶，GGT为谷氨酰转肽酶，TBil为总胆红素

组别对照组观察组t值P值例数31 31 ALT（U/L）治疗前24.38±12.51 26.70±13.64 0.698 0.488治疗后34.79±4.36 27.64±1.15 8.829＜0.001 AST（U/L）治疗前23.39±11.08 21.37±12.60 0.670 0.505治疗后34.75±2.78 23.67±2.39 16.827＜0.001 ALP（U/L）治疗前93.59±31.63 92.63±26.98 0.129 0.898治疗后96.16±31.48 95.56±29.16 0.078 0.938组别对照组观察组t值P值例数31 31 GGT（U/L）治疗前28.10±11.39 27.70±10.86 0.142 0.888 TBil（µmol/L）治疗前14.30±5.69 12.75±6.54 0.996 0.324治疗后14.14±6.62 13.64±4.86 0.339 0.736治疗后31.21±11.35 30.76±10.14 0.165 0.870

2.3 两组患者不良妊娠结局发生率比较 对照组发生早产2 例，流产1 例，低体质量儿5 例；观察组发生早产1 例，流产1 例，低体质量儿2 例。其中3 例早产儿均是低体质量儿，只计1 次，所以对照组不良妊娠总发生6 例（19.35%），观察组总发生3 例（9.68%），对照组患者不良事件发生率高于观察组患者，但差异无统计学意义（χ2=1.169，P=0.280）。

3 讨 论

甲状腺功能亢进是甲状腺过度分泌甲状腺激素引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征［7］。患者基础代谢率增高，主要有易饥、多食、消瘦、心悸、易激动、烦躁、失眠、大便次数增多等临床表现。妊娠期妇女早期可因血绒毛膜促性腺激素致妊娠性甲状腺功能亢进，中晚期基础代谢水平较非妊娠增加，因此妊娠若合并甲状腺功能亢进可明显加重患者的上述表现，若患者甲状腺功能亢进的症状不能得到及时改善，在长期受到病理和高代谢消耗下会使患者器官功能和系统功能出现紊乱，对母婴的生命健康造成严重的威胁，继而提高胎儿早产、新生儿畸形或者妊高征等的诱发概率［8］。

肝脏承担着人体各种重要的生理功能，妊娠合并甲状腺功能亢进，患者肝功能受损的危险性明显增加。一方面甲状腺功能亢进易受以下因素影响而致肝损害：（1）在代谢亢进状态下，心输出量虽有所增加，但肝脏血流并没有相应增加，致使肝脏及其他内脏组织耗氧明显增加，可致肝脏缺氧和自由基损伤［9］；（2）过量的甲状腺激素可直接对肝脏产生毒性作用，增加肝脏对缺氧、感染的敏感性［9］；（3）过量的甲状腺激素还可对肝脏的浆细胞和细胞内膜造成明显损害，也能显著降低细胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-转移酶活性，从而改变肝内相关酶的活性［9］；（4）过量的甲状腺激素还可直接间接破坏肝动脉分支与门静脉分支的压力调节机制，造成了肝动脉分支与门静脉分支的压力调节机制，促使肝血窦充血、扩张、出血，压迫了周围的肝细胞［9］。另一方面，妊娠期肝内胆汁淤积症、子痫、妊娠剧烈呕吐、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝酶溶血和血小板减少综合征等［10-11］可以引起肝损害。另外妊娠期心输出量增加，但因胎儿分流，肝内血循环量反而相对较少；孕期血糖、糖原、血清蛋白储备较非孕期低，但营养消耗多，肝脏营养相对缺乏，较易受各种病毒及毒素侵害，且除母体外，孕期肝脏还得承担的代谢、解毒及排泄功能，负担较非孕期明显加重。这系列因素使得妊娠期妇女易出现肝损害。因此对于妊娠合并甲状腺功能亢进的患者，尤要注意药物的肝脏安全性问题。

丙硫氧嘧啶是硫脲类甲状腺功能抵制剂［12］，疗效显著。通过与甲状腺过氧化酶结合，丙基硫氧嘧啶抑制甲状腺酪氨酸的碘化和偶联，进而抑制甲状腺素的合成；另外丙硫氧嘧啶能够阻断氧化碘与甲状腺球蛋白的结合，从而抑制甲状腺素向三碘甲状原氨酸的转化速度，使外周循环活性较强的三碘甲状原氨酸含量较快下降，进而改善患者甲状腺功能亢进相关症状。但临床上丙基硫氧嘧啶引起肝损伤并不少见，其引起药物性肝炎的患病率为2.700%，引起肝衰竭的发生率为0.048%［7］。目前认为丙基硫氧嘧啶引起肝损害的原因是药物在肝脏进行生物转换的过程中形成代谢活性物质，并与各种肝脏蛋白质结合，然后与半抗原修饰的蛋白发生免疫反应，造成肝脏损害，其引起肝损害与剂量无关［13］。笔者对此观点不完全苟同。笔者认为免疫反应是丙基硫氧嘧啶引起肝损害的其中一个原因。妊娠合并甲状腺功能亢进的妇女，其肝功能受损的危险性显著增加，丙基硫氧嘧啶主要在肝脏中代谢［14］，应用该药治疗会加重妊娠合并甲状腺功能亢进妇女肝脏的负担而可能引起肝损害，而这种损害与剂量相关。另外，丙硫氧嘧啶会通过胎盘进入到胎儿的循环系统，对胎儿生长发育造成一定的影响，提高妊高征、新生儿畸形以及胎儿早产等诸多不良事件的发生率［15］。因此必须对妊娠合并甲状腺功能亢进的患者丙硫氧嘧啶的应用剂量进行深入的探讨和研究。本文通过对妊娠期合并甲状腺功能亢进患者分别应用常规剂量和低剂量丙硫氧嘧啶进行治疗的临床效果实施比对，对上述内容进行选择性的甄别后得出以下结果：两组患者治疗前后甲状腺功能指标FT3、FT4、TSH 差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察组患者不良事件发生率、ALT 及AST 水平优于对照组患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；观察组良妊娠结局发生率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可知，临床上应用低剂量丙硫氧嘧啶对妊娠期合并中度甲状腺功能亢进的患者进行治疗其抗甲状腺功能亢进疗效与应用常规剂量丙硫氧嘧啶治疗相当，不影响妊娠结局，但肝损害较少。

综上所述，笔者认为妊娠期合并中度甲状腺功能亢进时，在治疗效果得到充分保障且不会增加不良妊娠结局的前提下，可优先选择低剂量丙硫氧嘧啶实施治疗，以尽可能减少肝损害。本研究纳入的研究对象例数较少，对于低剂量丙硫氧嘧啶与妊娠合并中度甲状腺功能亢进的甲状腺功能、肝功能及妊娠结局的相关性还有待进一步深入研究。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。