肿瘤减灭术后静脉腹腔联合化疗治疗晚期上皮性卵巢癌效果及对患者血清B7-H4蛋白、E-选择素水平的影响

任小苗,赵 静

(西安市人民医院 西安市第四医院,陕西 西安 710004)

上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer，EOC)为卵巢癌的主要类型，占比可达90%，其进展迅速，早期诊断困难，确诊时往往已至晚期，预后较差[1]。肿瘤减灭术和静脉腹腔联合化疗为治疗晚期EOC患者的主要方法，能够有效缩小病灶体积，减少肿瘤细胞扩散的风险，临床缓解率较高，然而研究发现，仍有部分晚期EOC患者经治疗后，疗效不佳[2]。目前认为，通过寻找与晚期EOC患者疗效预测相关的血清标志物，可为临床中EOC的诊治和预后评估提供有效参考。其中B7-H4蛋白属于协同刺激因子B7家族，有研究发现，B7-H4的过表达可明显提高EOC患者肿瘤组织细胞的侵袭能力，提示B7-H4蛋白可能与EOC患者的预后相关[3]。E-选择素属于细胞黏附因子，目前认为，其与肿瘤临床分期、转移、进展等密切相关[4]。本研究纳入晚期EOC患者150例，对肿瘤减灭术后静脉腹腔联合化疗治疗晚期EOC的效果及对血清B7-H4蛋白、E-选择素水平的影响进行了分析，以期为晚期EOC患者的临床治疗提供相关资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2017年7月至2020年6月我院收治的晚期EOC患者150例，年龄34～76岁，平均(55.25±12.22)岁，病理分型中，浆液性囊腺癌87例，黏液性囊腺癌46例，子宫内膜样腺癌17例，国际妇产科学联合会(FIGO)分期中ⅢC期89例，Ⅳ期61例。本研究经医学伦理委员会审核后进行。病例纳入标准：均经术后病理诊断，确诊为EOC；首次治疗；FIGO分期ⅢC期至Ⅳ期；资料完整；知情同意。排除标准：合并心脑血管疾病；凝血功能异常；合并其他恶性肿瘤；肝肾等脏器功能不全；内分泌系统疾病；过敏体质；不耐受治疗；感染性疾病者；中途退出者。

1.2 治疗方法 所有患者均行肿瘤减灭术和静脉腹腔联合化疗。其中肿瘤减灭术中，根据患者病情，对子宫、附件等受累部位进行彻底切除。术后行静脉腹腔联合化疗，第1天，紫杉醇(国药准字H10980068)135 mg/m2，静脉滴注，滴注时间>24 h；第2天，顺铂(国药准字H37021362)75～100 mg/m2，腹腔注射；第8天，紫杉醇60 mg/m2，腹腔注射，3周为1个疗程。共治疗6个疗程。

1.3 观察指标 ①疗效评价：根据实体瘤疗效评估标准制定疗效评价标准[5]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，其中治疗有效率=(CR+PR)/总病例数×100%。②B7-H4蛋白、E-选择素水平：分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血5 ml，离心后取血清，使用ELISA法对B7-H4、E-选择素水平进行测定，试剂盒购买自上海博湖生物科技有限公司。③影响晚期EOC患者治疗反应的单因素：根据患者对肿瘤减灭术和静脉腹腔联合化疗的治疗反应，将CR和PR患者纳入有效组，SD和PD患者纳入无效组，对两组的临床特征进行比较，分析影响EOC患者治疗反应的单因素。其中临床特征包括年龄、病理分型、FIGO分期、肿瘤减灭术后残余病灶直径≥1 cm、治疗前B7-H4蛋白水平、治疗前E-选择素水平、腹水、分化程度等。④影响晚期EOC患者治疗反应的危险因素：将③中两组比较后，差异有统计学意义的因素纳入二元Logistic回归分析中，分析影响晚期EOC患者治疗反应的危险因素。⑤B7-H4蛋白、E-选择素对晚期EOC患者治疗反应的预测价值：使用受试者工作曲线(ROC)分析B7-H4蛋白、E-选择素对晚期EOC患者治疗反应的预测价值。

2 结 果

2.1 疗效评价 150例晚期EOC患者经肿瘤减灭术和静脉腹腔联合化疗后，CR 39例(26.00%)，PR 77例(51.33%)，SD 30例(30.00%)，PD 4例(2.67%)，治疗有效率为77.33%(116/150)。

2.2 治疗前后B7-H4蛋白、E-选择素水平比较 治疗后患者B7-H4蛋白和E-选择素水平明显低于治疗前，差异具有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后B7-H4蛋白、E-选择素水平比较(μg/L)

2.3 影响晚期EOC患者治疗反应的因素分析 两组的年龄、病理分型、FIGO分期、腹水、分化程度比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。有效组治疗前B7-H4蛋白水平、治疗前E-选择素水平、肿瘤减灭术后残余病灶直径≥1 cm均明显低于无效组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 影响晚期EOC患者治疗反应的因素分析

2.4 影响晚期EOC患者治疗反应的危险因素分析 以晚期EOC患者的治疗反应为因变量，治疗前B7-H4蛋白水平、治疗前E-选择素水平、肿瘤减灭术后残余病灶直径≥1 cm为自变量进行二元Logistic回归分析，其中治疗前B7-H4蛋白水平、治疗前E-选择素水平均以实际检测值纳入分析，肿瘤减灭术后残余病灶直径≥1 cm(是=1，否=0)。结果表明，治疗前B7-H4蛋白水平、治疗前E-选择素水平、肿瘤减灭术后残余病灶直径≥1 cm均为晚期EOC患者治疗反应的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响晚期EOC患者治疗反应的危险因素分析

2.5 B7-H4蛋白、E-选择素对晚期EOC患者治疗反应的预测价值 ROC曲线分析显示，B7-H4蛋白对晚期EOC患者治疗反应预测中，曲线下面积(AUC)为0.727(95%CI:0.617～0.837)，截断值为0.93 μg/L，灵敏度70.60%，特异度74.14%。E-选择素对晚期EOC患者治疗反应预测中，AUC为0.799(95%CI:0.707～0.892)，截断值59.75 μg/L，灵敏度76.50%，特异度73.28%。

3 讨 论

紫杉醇联合铂类药物下的腹腔静脉联合化疗为目前晚期EOC患者肿瘤减灭术后的常用方法，能够明显提高腹腔药物浓度，增强化疗效果，减少全身毒性[6-7]。研究发现，晚期EOC患者经肿瘤减灭术和腹腔静脉联合化疗后的治疗有效率可达79.16%，明显优于肿瘤减灭术和静脉化疗(62.50%)，但是晚期EOC患者经过治疗后仍有部分患者病情并未得到有效缓解[8]。这与本研究结果相似，本研究中，肿瘤减灭术和静脉腹腔联合化疗下对晚期EOC患者的治疗有效率为77.33%。目前关于晚期EOC治疗反应的预测因子研究较少，通过寻找相关因子，可为晚期EOC患者治疗方案的优化提供参考。

B7-H4蛋白可通过对机体T细胞免疫反应的抑制作用，使肿瘤细胞避免机体对其产生免疫监视，进而有助于肿瘤的进展[9-10]。有研究发现，B7-H4蛋白随着肿瘤病理分期的提高，水平逐渐提高，且不受感染性疾病、绝经等因素的影响，因此目前认为其对EOC的诊断特异度优于糖类抗原125(CA125)等临床中常用的肿瘤标志物[11-12]。本研究发现，治疗后晚期EOC患者B7-H4蛋白水平明显下降，随着B7-H4蛋白水平的提高，晚期EOC患者治疗无效的风险明显增加，且B7-H4蛋白对晚期EOC治疗反应的预测价值中，AUC为0.727，均提示B7-H4蛋白可作为晚期EOC患者治疗反应的有效预测因子，但是关于其具体机制仍需更为深入的研究。

肿瘤转移是由宿主细胞、多种生物活性分子以及肿瘤细胞共同参与的高度有序的生理过程，研究发现，在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附作用具有明显的相关性，是肿瘤转移的前提条件[13-14]。E-选择素是由血管内皮细胞表达的糖蛋白，当血管内皮由于机体炎症反应等因素损伤时，其水平明显上升，并通过与寡聚糖等的结合，促进内皮细胞和肿瘤细胞的黏附，进而在肿瘤转移中起到重要作用[15]。有研究发现，EOC患者血清中E-选择素水平明显高于卵巢囊肿患者，且与患者淋巴结转移密切相关[16]。也有研究发现，对于结直肠癌患者，E-选择素不仅与结直肠癌患者病情的进展密切相关，通过对其进行动态监测，还有助于对患者预后的有效评估[17]。有研究对不同手术方法下EOC患者E-选择素水平的变化进行了分析，结果发现，根治术后患者E-选择素的水平明显低于姑息性手术[18]。本研究发现，治疗后患者的E-选择素水平明显下降，随着治疗前E-选择素水平的提高，晚期EOC治疗无效的发生率越高，且E-选择素对晚期EOC治疗反应预测的AUC较高，均提示治疗前E-选择素水平可作为晚期EOC患者治疗反应的有效预测因子。

此外，本研究发现，肿瘤减灭术后残留病灶直径为影响晚期EOC患者治疗反应的独立危险因素，有研究发现，肿瘤减灭术后残留病灶直径≥1 cm的EOC患者，其5年生存率明显低于残留病灶直径<1 cm的患者，且随着残留病灶直径的下降，患者的生存时间明显延长[19]。提示临床中对于肿瘤减灭术后残留病灶直径≥1 cm、治疗前B7-H4、E-选择素水平较高的患者，可根据患者个体情况，联合行二次肿瘤减灭术，或者其他化疗方法，以提高治疗效果，改善患者预后[20]。

综上所述，肿瘤减灭术后静脉腹腔联合化疗对晚期EOC患者的治疗有效率为77.33%，治疗前B7-H4蛋白、E-选择素水平均为晚期EOC患者治疗反应的独立影响因素，并可作为晚期EOC患者治疗反应预测的有效指标。