瘀毒清丸制丸工艺优选*

钟文嘉

（广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405）

瘀毒清丸是我院研发的院内中药制剂，原方由白花蛇舌草、半枝莲、黄芩、熟大黄、土鳖虫、苦杏仁、赤芍等14味中药组方，具有活血破瘀、清热解毒、滋阴养血功效，主要用于治疗瘀毒内结之症，疗效好，安全性高［1］。该丸的生产工艺要求对部分药材进行干燥、粉碎，剩余药材进行二次提取，浓缩成浸膏，浸膏与粉碎后的药粉混合，烘干，粉碎，过100目筛，制得干膏粉，用于制丸。瘀毒清丸大部分药材纤维含量高，出膏率低，制得的干膏粉遇水黏性差，不加黏性辅料的情况下制得的软材黏性差，塑制法制丸时丸条易断裂，制得的丸多不规则，导致合格丸的收得率低，且严重影响生产效率，故不适合纯干膏粉制丸，需添加一定量增强黏性的辅料（如糊精、淀粉、炼蜜等）。但每种黏合剂都有自身的优缺点，实际生产过程中，添加单一品种的黏性辅料难以达到理想的制丸效果，常需使用多种黏性辅料。瘀毒清丸制作时加入黏性辅料的品种（糊精、淀粉、炼蜜）及数量无统一标准，全凭制丸人员的经验判断，故无法确保不同批次瘀毒清丸的外观、性状等一致，生产效率不稳定。因此，本研究中以糊精、淀粉、炼蜜3种黏性辅料的添加量为考察因素，以制丸时间、合格丸收得率作为评价指标，采用L9（34）正交试验法优选瘀毒清丸的制丸工艺。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

CHJ－200C型槽型混合机，YUJ－17B型高效全自动制丸机，GHL－2－26型双层炼药机，SWL－5型螺旋选丸机，均购于甘肃天水华圆制药设备科技有限责任公司；CT－C－Ⅱ型热风循环烘箱（常州永邦干燥机械有限公司）；国家标准检验筛（浙江上虞道墟五四仪器纱筛厂）。

1.2 试药

白花蛇舌草（批号为2003001，产地为湖南），半枝莲（批号为2003001，产地为湖南），黄芩（批号为2002001，产地为河北），苦杏仁（批号为2002001，产地为河北），熟大黄（批号为1903001，产地为四川），土鳖虫（批号为2002001，产地为河南），赤芍（批号为1912001，产地为内蒙古），蜂蜜（批号为2001001，产地为广东），均购于岭南中药饮片有限公司；糊精（批号为200403），淀粉（批号为191206），均购于东莞东岳葡萄糖厂有限公司；乙醇（广东省广宁县顺宁葡萄糖药业有限公司，批号为20200401）。

2 方法与结果

2.1 制备工艺

将黄芩、白花蛇舌草、熟大黄、赤芍、土鳖虫等10味药材置热风循环烘箱干燥（干燥温度为60～80℃），粉碎，过筛备用，得混合药材粉（①）；生地黄、苦杏仁、半枝莲等4味药材二次提取，合并煎液，浓缩成浸膏（②），浸膏相对密度控制在1.08～1.15。将①和②投料至槽型混合机中混匀，装盘置热风循环烘箱中干燥（干燥温度为60～80℃），干燥至含水量低于12%后粉碎，过100目筛，制得干膏粉，上述工艺由我院制剂中心提取、粉碎生产组完成。蜂蜜过筛去杂质，炼至呈浅红色、含水量为14%～16%的中蜜［2－4］。将干膏粉分成若干份，每份10 kg，每份干膏粉按试验设计方案加入若干黏合剂，通过槽型混合机搅拌均匀，加入适量水炼制软材，炼药机二次炼制软材，炼制好的软材通过制丸机切割制丸，根据其黏度调节好乙醇的流速，保证切割后不粘连。制得的丸剂采用间歇热风循环干燥法［5－6］干燥（干燥温度为60～80℃），干燥至含水量为2%～6%（内控标准），检验筛选丸（直径为3.5 mm），称定质量，以公式［收得率（%）＝合格丸质量/干燥后丸的总质量×100%］计算合格丸收得率。具体生产流程见图1。

图1 瘀毒清丸生产流程Fig.1 Production process of Yuduqing Pills

2.2 正交试验因素水平设计

以黏性辅料炼蜜添加量（因素A）、淀粉添加量（因素B）、糊精添加量（因素C）为考察因素，每个因素设计3个水平。因素水平见表1。

表1 L9（34）正交试验因素水平表（%）Tab.1 The factor levels of the L9（34）orthogonal test（%）

2.3 正交试验及方差分析结果

按表1设计方案添加黏性辅料，依照制备工艺制丸，并计算合格丸收得率。为了确保制丸时间的准确性，每个试验序号进行3次试验，3次结果取平均值作为制丸时间。采用L9（34）正交试验法［7－13］进行试验，选取制丸时间、合格丸收得率作为评价指标，根据炼蜜、淀粉、糊精添加量3个因素的不同水平制订出试验方案，采用SPSS 19.0统计学软件分析，P＜0.05为差异有统计学意义。结果见表2。可见，3个因素对制丸时间、收得率的影响程度大小为A＞C＞B，即最佳工艺为A3C3B3。由表3可知，炼蜜、糊精对制丸时间、收得率的影响显著（P＜0.05），淀粉则不显著（P＞0.05）。考虑到淀粉的影响较小，将工艺A3C3B3和工艺A3C3进行比较。

表2 L9（34）正交试验设计与结果Tab.2 The design and results of the L9（34）orthogonal test

表3 制丸时间、合格丸收得率方差分析结果Tab.3 Results of ANOVA of pelletizing time and yield of qualified pills

2.4 最佳工艺验证试验

为验证工艺A3C3B3和A3C3的可行性，按2.3项下方法重复试验3次。结果见表4。可见，A3C3工艺的制丸时间、合格丸收得率与A3C3B3相当。从经济性、药效等角度综合分析，剔除影响较小的淀粉，得到最佳组合A3C3，即添加15%炼蜜和15%糊精，减少了单独添加炼蜜导致的丸易受潮粘连的情况，也解决了单独添加糊精导致的丸成型性较差的情况，又减少了不必要的辅料加入，既节省了辅料的使用量，又保证了药效，符合新时代中药制剂低碳、环保的理念。

表4 A3C3B3和A3C3工艺验证试验结果比较Tab.4 Comparison of validation tests of A3C3B3 process and A3C3 process

随机抽取工艺A3C3制得的丸若干，结合表5的感官评价表，得出工艺A3C3制得的丸颜色均一，圆整度好，粘连等异形丸极少，进一步验证了工艺A3C3的可操作性及可行性。

表5 工艺A3C3制丸感官评价Tab.5 Sensory evaluation of pills prepared by A3C3 process

3 讨论

与传统中药汤剂相比，中药丸剂易于携带、便于服用，可极大减少用量。不同类型的丸剂有不同疗效，蜜丸常用于治疗虚劳型患者（如六味地黄丸、理中丸），蜡丸用于延长药效（如调经蜡丸）。此外，中药丸剂还具有药效作用缓和持久，毒副作用小，可掩盖药物不良气味，部分剂型具有速效、生物利用度高（如滴丸）等优点［14］。因此，中药丸剂的发展能有效推进中医、中药现代化的进程［15］。但中药丸剂的制备受限于组方中饮片特性，不同丸剂干膏粉的黏性有所不同，故制丸时需根据干膏粉的情况添加不同辅料。

工艺改进前，制作时辅料的加入全凭制丸人员的经验判断，对辅料品种的选择及加入量的多少无统一标准，有出现不同批次瘀毒清丸的外观、性状不完全一致的情况，也无法保证生产效率。工艺改善后，确定了黏性辅料的比例，获得了更高的合格丸收得率，同时缩短了生产时间，提高了生产效率。试验结果的准确性受多种因素影响，如生产机器、生产方法及不同生产人员操作的熟练程度等，本研究中为了避免一些非必要因素的影响，选择通用的、已熟练掌握的塑制法制丸，试验过程固定人员操作，可尽可能地减少误差。通过L9（34）正交试验进行筛选，考虑到淀粉对合格丸收得率的影响较小，进行了最佳工艺A3C3B3和A3C3的可行性试验方案比较，结果两者的制丸时间、合格丸收得率相当；考虑到药的疗效、生产成本的控制及新时代低碳、环保的理念，剔除了影响较小的淀粉的加入，最后得出了最佳制备工艺A3C3，并验证了其可行性，为后续规模化生产垫定了基础。