右心声学造影在肝硬化患者肺内血管分流评价中的应用

潘国栋 侯斐 张瑶 刘玉凤 王晓静 刘尧 段英 王艳斌 李炜 郝一炜 熊号峰

肝肺综合征(hepatic pulmonary syndrome， HPS)是以慢性进展性肝病、严重低氧血症及广泛肺内血管扩张为特征的综合征，多见于肝硬化患者[1-2]。肺内血管扩张引起肺内动静脉分流呆滞低氧血症是HPS的基本病理生理学改变，肺内动静脉是否分流是诊断肝肺综合征的关键。肝硬化患者极易发生或常合并肾功能损伤，常规的肺动脉血管造影易造成造影剂相关肾损伤，难以常规开展。

右心声学造影即增强经胸超声心动图造影(contrast enhanced transthoracic echocardiography，CE-TTE)常使用维生素B6与5%碳酸氢钠的混合液外周静脉注射进行心腔内显像，可用于评估肺内血管或者心脏分流，但在肝硬化肝肺综合征的诊断中则少见报道[2-6]。右心声学造影检查不使用造影剂，具有安全无不良反应的优点，尤其适合于肝硬化患者使用。

本研究分析右心声学造影在肝硬化患者肺内血管分流评估中的应用价值。

资料和方法

一、 一般资料

2019年7月至2019年9月首都医科大学附属北京地坛医院肝病科、中西医结合科共收治肝硬化患者629例，根据纳入和排除标准，共纳入186例患者。在443例未纳入研究的患者中，不同意进行检查79例，70岁以上患者70例，患有器质性心脏病患者25例，肝癌142例，其他癌症36例，妊娠2例，脓毒症17例，无法进行检查11例，肺部感染、间质性肺病17例，重度贫血24例，胸水22例。

186例患者中，男性125例，女性61例。年龄为(53.4±9.9)岁。肝硬化病因：乙型肝炎89例，酒精性 47例，不明原因肝硬化 21例，自身免疫性肝炎 15例，乙型肝炎合并酒精肝7例，丙型肝炎 5例，肝豆状核变性 2例，丙型肝炎合并酒精肝1例。

入组标准：明确诊断为肝硬化，病因不限；年龄16～70岁。排除标准：①器质性心脏病；②肝硬化合并肝癌或其他癌症；③肝硬化合并妊娠；④合并ARDS；⑤合并脓毒症；⑥HIV感染；⑦无法进行右心声学造影检查；⑧明确肺部疾病史；⑨重度贫血；⑩存在胸水。

本研究通过首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审查(京地伦字2019-061)。

二、右心声学造影

采用GE Vivid IQ及PHILIPS CX50彩色多谱勒超声诊断仪，探头为3Sc(频率为1.3～4.0 MHz)及S5-1探头(频率范围1～5 MHz)。先行常规超声心动图检查，取左室长轴、大动脉短轴、胸骨旁四腔、心尖四腔、心尖两腔、心尖三腔、剑下双房心等各个切面，重点观察有无心内分流，除外心内分流后行右心声学造影。经左臂正中静脉使用7号针头建立静脉通路。在进行常规超声心动图即将结束时，使用无菌注射器迅速抽取维生素B6注射液2 mL以及5%碳酸氢钠注射液8 mL配制成混合液，经左臂正中静脉通路快速推注，检查者开始录像。超声检查者做好开始静脉推注的时间标记，记录静脉推注混合液至心腔右房内气泡出现时间、心腔右房气泡量达高峰时间(自右房开始出现起)、心腔右房气泡高峰持续时间、右房气泡总持续时间。对于存在心外分流的患者，分析心腔左房气泡出现时间(自右房出现开始算)、心腔左房气泡量达高峰时间(自左房出现开始)、心腔左房气泡总持续时间、检查过程中发生的不良反应(包括局部疼痛、过敏)等。每例患者均进行全程录像并用硬盘储存资料。应用DICOM读图软件，分析时减慢播放速度，逐帧分析图像。

三、判断标准

通过采集动态图像，选出右房显影5 s以后左房才开始显影的病例为阳性病例，以左心房微泡最为密集的单帧图像进行分析，对微泡量进行半定量分析。目前按照微泡量多少进行分类的通用的标准是单个切面：100个微泡以上大量，50～100个微泡为中量，50个微泡以下为少量。对应的可以将肺内分流分为大量分流(100个微泡以上)、中量分流(50～100个微泡)、少量分流(50个微泡以下)。

结 果

一、右心声学造影完成情况

本组病例均采用维生素B6及5%碳酸氢钠注射液混合液作为声学造影剂行右心声学造影。术中耐受性良好，仅2例患者感注射部位轻微疼痛，但不影响实验完成。无不良事件发生。

二、肝硬化患者右心声学造影情况

186例患者中，检出存在大量分流4例(2.15%)，中量分流 9例( 4.84%)，少量分流 27例( 14.5%)，无分流的患者146例( 78.5%)。

三、右心声学造影相关时间分布情况

全部患者静脉推注混合液至心腔右房内气泡出现时间、心腔右房气泡量达高峰时间(自右房开始出现起)、心腔右房气泡量高峰持续时间、心腔右房气泡总持续时间以及存在肺内分流患者的心腔左房气泡出现时间(自右房出现开始算)、心腔左房气泡量达高峰时间(自左房出现开始)、心腔左房气泡总持续时间见表1。

表1 右心声学造影相关时间分布情况表

四、右心声学造影阳性的患者分流量半定量大小与心腔左房气泡相关时间的关系

对于右心声学造影阳性的患者，按照分流量大小进行半定量分析，分为大量、中量和少量分流，将其与心腔左房气泡相关时间进行单因素方差分析。发现不同程度分流的患者，心腔左房气泡出现时间差异有统计学意义(P=0.031)，但左房气泡量达高峰时间、心腔左房气泡总持续时间差异无统计学意义。大量分流的患者与少量分流的患者相比，静脉注射混合液后心腔左房微气泡出现的时间更快。其余组别之间心腔左房气泡相关时间方面均无明显差异，见表2、3。

表2 右心声学造影阳性的患者分流量半定量大小与心腔左房气泡相关时间的关系(s，±s)

表3 右心声学造影阳性患者不同肺内分流量半定量大小组别间心腔左房气泡出现时间对比

五、分流量半定量大小与肝硬化严重程度Child-Pugh分级之间的关系

通过对分流量大小与肝硬化严重程度分级进行分析可以看出，在少量、中量、大量分流的患者中，Child-Pugh C级患者均占主要部分，分别占到66.7%、66.7%、75.0%，见表4。使用独立样本非参数检验Kruskal-Wallis检验，结果检验统计量8.486，自由度2，P=0.014，提示在中量和大量分流的患者中，以Child-Pugh C级患者为主。 随后进行分流量大小与肝硬化程度相关性分析显示，Spearman相关系数为 0.463，呈现正相关(P=0.003)，提示肝硬化Child-Pugh分级越高的患者，肺内分流量也越大。

表4 肺内分流严重程度与肝硬化Child-Pugh分级之间的关系

讨 论

HPS是肺内血管扩张( intrapulmonary vascular dilatations， IPVD)引起的氧合异常及一系列病理生理变化[7]。国外研究表明HPS的发病率较高，巴西儿童肝硬化患者HPS发生率为42.5% (17/40)[8]；伊朗的一项前瞻性研究，HPS 发生率为15.8%[9]；巴基斯坦的一项前瞻性研究，HPS 发生率为26.0%[10]。HPS患者可有发绀、明显杵状指、呼吸困难、平卧呼吸(端坐位时的呼吸困难在躺平后缓解)，存在高动力循环状态，因其表现不具有特异性，经常误诊为间质性肺病、肺部感染、哮喘、心衰等，临床漏诊率和误诊率较高[11-14]。

既往的诊断方法主要有肺动脉造影、大剂量白蛋白肺灌注扫描等有创性方法[15]，在临床开展中存在一定的难度，同时因为需要使用造影剂存在一定程度肾脏损伤的风险，不宜在肝硬化人群开展。CE-TTE是利用外周静脉注射声学显像剂，观察心腔内是否出现气泡来判断是否存在心腔内或者肺内分流的一种检查手段，因无需使用常规的造影剂，在肝硬化患者中使用无肾损伤的风险，已经逐渐在临床开展。

2016年国际肝移植学会制定的HPS与门脉性肺动脉高压的诊断与管理实践指南推荐HPS诊断标准为：肝脏疾病(通常是肝硬化合并门静脉高压)；右心声学造影阳性；动脉血气结果异常：肺泡-动脉血氧梯度≥15 mmHg(年龄>64岁，>20 mmHg)[16]；这三条中，右心声学造影是诊断的关键。

与HPS相关的基础实验及临床试验提示，肺内单核细胞产生的内皮素1、肿瘤坏死因子a、一氧化氮和血管内皮生长因子等炎性介质可导致肺部微血管改变，肺部毛细血管增生[17-18]。肺部毛细血管扩张造成的动-静脉分流是HPS主要的机制之一，也是右心声学造影检查的基础。

本研究表明，采取外周静脉注射维生素B6与5%碳酸氢钠混合液进行右心声学显像，简单易行，无不良反应。通过静脉注射维生素B6和碳酸氢钠混合液，利用两种物质起化学反应释放出二氧化碳气体在血液中产生微气泡。正常情况下这些微泡从肘静脉注入经上腔静脉进入右心在右心腔内产生云雾状回声影，其后进入肺循环。由于二氧化碳气泡的平均直径大于50 μm，难以通过肺毛细血管床( 直径8～15 μm)，极易通过肺泡而呼出体外，故通常仅使右心系统显影而不会使左心房及左心室显影[19-20]。

当肺血管扩张或有肺内动静脉分流时，二氧化碳气泡可通过扩张的肺毛细血管或直接经肺部的动静脉瘘进入左房，左心腔内可见造影剂的云雾状回声。当右心腔出现云雾状回声影后4～6个心动周期左心腔亦出现云雾状回声影为阳性，提示肺内血管扩张或肺内动静脉分流，即可诊断HPS。阴性为经肘静脉注入造影剂后，只有右心腔出现云雾状回声影，左心腔内未见云雾状回声，证实无肺内分流[21]。此外，心脏内结构存在异常(例如房间隔缺损、室间隔缺损)的患者常在少于3个心动周期内显影，此特征可作为IPVD与心脏结构异常的鉴别[22]。

对186例肝硬化患者进行HPS的筛查过程中，未发生不良反应，无过敏反应，仅2例患者出现注射部位轻微疼痛，不影响检查的进行，提示本方法安全性高，耐受性好。在本组186例患者中，右心声学造影发现存在肺内分流的患者占25.8%，提示敏感性较好，可以在临床进行推广。本研究显示大量分流的患者与少量分流的患者相比，静脉注射混合液后心腔左房微气泡出现的时间更快，同时分流大小与肝硬化严重程度评分存在一定的相关性，这与临床表现也比较吻合，提示对于肝硬化Child-pugh C级患者需评估是否合并肝肺综合征可能。

本研究也存在一定的局限性，首先在严格的排除标准下，未能进入研究的患者较多，使得在特定人群(例如肿瘤、脓毒症)中应用受到限制。其次，未能与肺动脉造影等方法进行比较。再次，对于检查阳性的患者的资料正在进一步总结中，未能明确HPS总体发病率。这些需要在进一步的研究中加以完善。