华法林致药物性肝损伤1例及文献复习

金承焕 汪佳兵 王石健

患者，男，60岁，身高170 cm，体质量60 kg，于2019年2月13日收治我院感染科。患者于5月前在体检时发现乙肝表面抗原抗体阴性，但肝功能异常，查肝功能示谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)均升高(具体指标水平无法提供)；患者当时无畏寒、发热，无腰痛、腹痛、腹泻、呕血、黑便，无皮疹、出血点、皮肤瘙痒，无白陶土样大便，无胸闷、气促及下肢浮肿。未予治疗。2019年2月12日，患者复查PT国际标准化比值(INR)： 1.63，肝功能：直接胆红素(DBil): 6.4 μmol/L，ALT: 323 U/L，AST: 219 U/L，碱性磷酸酶(ALP): 85 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT): 109 U/L，乳酸脱氢酶(LDH): 283 U/L，尿酸(UA): 448 μmol/L。胸部CT显示：右肺中叶内侧段、左肺上叶舌段慢性炎症；附见脂肪肝，肝内结节状低密度影。腹部及泌尿系B超显示：肝大、实质回声增粗、欠均、肝囊肿可能，两肾结石，两侧输尿管未见扩张，前列腺增生伴结石。询问病史，患者既往无肝炎病史，无高血压、糖尿病和脑血管疾病史，但有心房颤动病史2年余和饮酒史，坚持服用华法林片(4.375 mg, 1次/d)，定期复查凝血功能。患者为求进一步诊治，拟“肝功能异常“收住入院。

入院查体: T 36.9 ℃、R 20次·min-1、HR77次·min-1、BP124/79 mm Hg。患者神志清、精神可、慢性肝病面容、对答切题、计算力正常、定向力正常、双手未见扑翼样震颤、皮肤巩膜无黄染、浅表淋巴结未及肿大、未见肝掌及蜘蛛痣、无皮疹及出血点。两肺呼吸音清，未闻及罗音。心律不齐，可闻及3、4次早搏，未及病理性杂音。腹平坦，触之尚软，腹壁静脉无曲张，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。入院后患者予以复方甘草酸苷注射液(100 mL, 1次/d)联合乙酰半胱氨酸注射液(4 g, 1次/d)保肝、降酶治疗，同时停止服用华法林片，改用阿司匹林肠溶片(0.1 g，1次/d)抗血小板治疗。2019年2月14日复查肝功能: DBil：6.5 μmol/L、ALT: 228 U/L、AST：90U/L、碱性磷酸酶(ALP): 79 U/L、白蛋白(Alb): 39g/L、γ-GT: 88 U/L、肌酐(Cr): 64 μmol/L，提示肝功能较前好转，继续予保肝、降酶治疗。同时，患者的甲 、乙 、丙 、丁 、戊型肝炎病毒的标志物均为阴性，自身免疫性肝炎抗体阴性。2019年2月19日复查肝功能：DBil：8.8μmol/L、ALT: 80U/L、AST: 23 U/L、ALP: 70 U/L、Alb: 35.9 g/L、γ-GT: 57 U/L。患者病情好转，继续护肝、降酶、抗血小板等对症支持治疗。2019年2月22日患者病情好转，予以出院，嘱咐门诊随访，巩固治疗。患者停华法林片一周后复查肝功能正常。

讨论药物性肝损伤(DILI)是急性肝衰竭的最常见原因。发病率为每100,000人有14至19例，其中30%与黄疸有关[3]。近年来，DILI的发病率逐年增加，其中所涉及的临床药物数量稳步上升。心血管药物占DILI的10%，是继抗生素和中药的第三大最常见原因[4]。DILI引起的急性肝损伤通常需要肝移植，但是患者如果罹患多种心血管并发症，存在移植高风险，保守治疗是改善肝功能的唯一方法[5]。因此，对于患有心血管疾病的患者在用药方面要严格把握药品是否存在DILI情况。

华法林(Warfarin)时从三叶草植物野菌中提取的双香豆素类成分，在体内有对抗维生素K的作用[1]。华法林通过抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，继而起到抗凝作用[1]。华法林是心血管内科常用的口服抗凝剂，该药的药品说明书上提及的不良反应主要为各种出血，通过中国知网和Pubmed数据库查询发现华法林关于药物性肝损伤的报道较少。例如，Yasuda报道了1例61岁日本男性维持性透析患者因服用华法林或地尔硫卓引起了药物性肝损伤[5]；Casale等发现华法林导致1例输血依赖型β-地中海贫血(β-THAL)的男性患者出现严重的肝功能衰竭、肾小管病变和严重的电解质失衡[6]；同时华法林也发现会诱导患者发生严重自身免疫性肝炎[7]。同时，华法林也能够与其他药物相互作用导致DILI，例如发现卡培他滨和华法林相互作用后导致1例29岁的肝移植患者发生DILI[8]；氟康唑注射液与华法林合用也促使患者发生DILI及凝血功能异常[9]。除了单个病历报道，Liakoni等通过临床研究和药物警戒数据的病例报告发现患者服用新型的口服抗凝剂利伐沙班后，发生DILI的概率在0.1%～1%之间，而且趋势上低于华法林[10]。一项前瞻性研究结果表明口服华法林发生DILI的概率为9%，并发现相对于其他口服抗凝剂，华法林对患者肝脏损伤的风险最高[11]。Zhao等发现13 698名房颤患者，其中232名(3.4%)使用华法林发生肝损伤[12]。石磊等人统计2015 年1月至2016年7月116例住院患者华法林服用情况，发现17 例患者出现肝功能异常，主要为肝功能异常和轻度肝损伤[13]。吴婷等人统计2010年1月1日-2019 年8月31日期间收集到的778份华法林相关不良反应报告，分析发现华法林导致DILI 有27例，单独用药14例，合并用药13例，其中大部分患者(22例)在华法林用药后1个月以内发生DILI，主要不良反应表现为转氨酶升高，女性患者是男性的2倍，年龄主要集中在45岁以上[14]。但是最近的一项回顾性研究发现服用华法林(n=9 101)的冰岛患者中没有DILI病例[15]。因此，华法林导致DILI可能受到遗传、年龄、性别、基础疾病、药物等相互作用影响。

本文报道了1例男性患者在单独服用华法林片1年后出现肝功能异常。由于患者相关病毒抗体检查，抗核抗体和自身免疫性肝病抗体等相关检查阴性，可排除病毒性肝炎和自身免疫性肝病；同时患者在服用华法林后出现肝功能异常，停药后肝功能正常，可见患者肝功能异常与服用华法林存在明显的时间关系，因此判断肝功能异常与华法林相关，诊断为DILI。根据国际医学组织理事会诊断DILI标准，本例患者的DILI分型为肝细胞损伤型[16]。本例患者有饮酒史，每日饮酒50 mL，而饮酒对肝脏具有一定的损伤。肝脏是维生素K依赖的凝血因子合成的主要场所，当肝脏功能降低，其合成维生素K的能力下降，华法林药理作用增强[13]。同时，华法林由肝脏CYP2C9同工酶代谢，当肝脏受到损伤，CYP2C9同工酶作用受损，导致华法林药理作用增强[17]。而且有研究调查发现有饮酒史的患者，出现DILI的概率较大，但目前华法林是如何进一步导致DILI的机制尚不清楚。

相关研究表明肝功能受损的患者在服用华法林后会容易出血，罹患严重肝脏疾病及饮酒过量均会使国际标准化比值(INR)偏高[18]。Intagliata等的研究也发现19例肝硬化患者在接受华法林和低分子肝素后，有2例患者出现大出血事件[19]。因此，对于有肝脏疾病、饮酒病史或合并其他疾病的患者，尤其是老年患者，在需要服用华法林抗凝治疗时，首先要(1) 询问患者的饮酒史、家族疾病史、慢性疾病以及有无肝脏相关疾病，熟悉和掌握药理作用和用药指征，禁止滥用、大量用药，需要谨慎用药；(2) 定期复查肝功能；(3) 合并应用其他药物时，注意联用后不良反应的增强，避免不良反应的发生。(4) 一旦出现肝功能异常或肝损伤临床表现，应立即停用华法林，并配合相应的护肝治疗，降低对患者的损伤。