NLRP3炎性体在高血压及其靶器官损伤中的研究进展

闫宣池 郭雨桐 刘越 李利君 刘文秀

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

高血压是心脑血管疾病的主要危险因素之一，由于其患病率高，知晓率、控制率和达标率较低，已成为全球首位死亡原因[1]。大量证据表明，炎症和免疫系统激活在心血管疾病中发挥关键作用。NLRP3炎性体是固有免疫的重要成分，是激活促炎性细胞因子白介素(interleukin，IL)-1β和IL-18的关键信号。目前，基于高血压的发生和发展的研究众多，其中NLRP3炎性体与高血压关系的研究逐渐成为热点，现就NLRP3炎性体在高血压及其靶器官损伤中的作用的相关研究进展进行综述，从而为NLRP3炎性体作为高血压防治靶点提供依据。

1 NLRP3炎性体

炎性体是介导半胱天冬酶类活化和诱导炎症的高分子量胞质复合体，NLRP3炎性体是NLRP家族中研究最多的炎性体，由NLRP3、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteine aspartic acid specific protease，caspase)-1及含C-末端caspase募集域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain，ASC)构成，可由外源性和内源性刺激触发[2]。NLRP3炎性体通过与病原体相关分子模式作用，将天冬氨酸蛋白水解酶前体(pro-caspase-1)转化为caspase-1。caspase-1将IL-1β和IL-18等促炎细胞因子转化为活性形式，引发炎症反应。其在不同细胞中作用不同，如表型转化和细胞凋亡等。NLRP3炎性体参与多种疾病，包括动脉粥样硬化、高血压和阿尔茨海默病等。

2 NLRP3炎性体与高血压

高血压是一种慢性炎性疾病，NLRP3炎性体参与高血压的首个证据来自Tampere成年人群心血管风险研究。研究显示，NLRP3基因多态性与老年人群血压升高相关，特别是rs7512998变异。最近一项调查显示，单次饮用富含橙皮苷的橙汁可剂量依赖性地降低高血压前期和1期患者收缩压和脉压，持续饮用可降低舒张压。在此过程中，患者外周血单个核细胞中的NLRP3炎性体显著降低。此结果提示，富含橙皮苷橙汁的治疗可能是高血压前期和1期患者血压和脉压管理的有效辅助工具，再次证明NLRP3参与高血压的调节[3]。高血压的慢性炎症状态会导致炎性因子的释放，从而影响高血压的发生和发展。2015年Granata等[4]首次发现，高血压患者外周血单核细胞中NLRP3炎性体活化。Zhu等[5]和Lian等[6]的后续研究发现，高血压患者外周血T淋巴细胞和巨噬细胞中NLRP3活化。这些研究表明，高血压患者中免疫细胞的NLRP3炎性体活化，其活化进一步扩大高血压的炎症状态，甚至影响免疫细胞功能。近期研究还发现，肾功能正常的高血压患者与透析患者比较，虽炎症状态无差异，但高血压患者caspase-1阳性单核细胞的频率更高，IL-1β蛋白分泌增强[7]。因此，可能通过调节NLRP3炎性体活性调节高血压中免疫细胞功能，从而改变高血压患者的炎症状态，然而是否可改善高血压靶器官的损伤及具体机制仍不明确。

3 NLRP3炎性体与靶器官损伤

3.1 血管

高血压造成的血管损伤主要为血管内皮功能障碍和血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖，进而引起血管内皮损伤及血管重塑。在醛固酮诱导的高血压中，血管中caspase-1和IL-1β增加可调节血管内皮功能[8]。Li等[9]外源性给予硫化氢可显著降低自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)的收缩压，改善内皮细胞收缩和舒张功能，同时发现NLRP3炎性体表达下降，氧化产物降低，机制与核转录因子红系2相关因子2活化增加硫化氢对氧化应激的保护，从而阻断NLRP3炎性体激活相关。Zhou等[10]发现微小RNA-1929-3p过表达也可发挥相似作用。因此，NLRP3炎性体活化参与血压和血管内皮功能的调节。有趣的是，在高盐诱导的内皮功能障碍中，NLRP3炎性体发挥非依赖性作用。虽然目前大量研究支持在高血压中NLRP3炎性体活化并参与高血压相关性炎症，抑制NLRP3炎性体可改善高血压造成的血管内皮功能紊乱，但机制仍需大量人群和动物研究证实。

高血压引起的VSMC增殖在高血压所致的血管重塑中发挥重要作用。2017年，Sun等[11]和Ren等[12]均发现高血压动物NLRP3炎性体活化，VSMC表型转化和增殖，NLRP3敲除可改善高血压水平并抑制高血压所致的VSMC表型转化和增殖。这表明，NLRP3炎性体活化与高血压的血压水平和血管重塑相关，但具体机制尚需研究。2019年，Zhang等[13]阐明钙敏感受体是启动NLRP3炎性体的新机制，使用钙敏感受体抑制剂Calhex231可改善以上作用。此外，使用纤连蛋白Ⅲ型结构域5[14]、姜黄素[15]和抑制NLRP3炎性体上游Toll样受体[16]可抑制NLRP3炎性体活化，减少血管膜成纤维细胞表型转化和VSMC迁移与增殖，改善SHR血管炎症、血管重塑和高血压。高血压是发生主动脉夹层最重要的危险因素。Ren等[17]发现使用MCC950，可减少散发性主动脉夹层小鼠主动脉胸、腹段主动脉瘤、夹层和破裂，同时在散发性胸主动脉瘤和夹层的患者血管中检测到NLRP3炎性体活化。此外，常用于临床的一些药物，如他汀类药物、降糖药和其他抗炎药，可抑制NLRP3炎性体活化，改善血管功能障碍。总之，大量证据强调NLRP3炎性体是高血压血管内皮损伤及血管重塑的重要介质，但确切机制需更多的研究。

3.2 心脏

长期未控制的高血压可引起左心室肥大及心肌纤维化进而导致心脏结构的重构。Gan等[18]发现使用高选择性的血清糖皮质激素诱导激酶1抑制剂——EMD638683治疗高血压小鼠，可通过直接抑制NLRP3来抵消心肌纤维化和重构以及炎性细胞浸润。然而，EMD638683和MCC950联合治疗对IL-1β分泌和心肌纤维化的抑制并没有较单药治疗表现出更好的作用，这进一步表明EMD638683通过调节NLRP3炎性体/IL-1β分泌轴来抑制血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)诱导的心肌纤维化。Pan等[19]报道了小剂量雷公藤甲素(triptolide，TP)剂量依赖性地抑制心肌纤维化和心脏成纤维细胞胶原蛋白的产生。TP的这种抗纤维化作用是通过抑制NLRP3炎性体进而降低IL-1β成熟，髓样分化因子88相关的c-Jun氨基端激酶磷酸化和细胞外调节蛋白激酶1/2和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad信号转导，最终减少胶原量。更重要的是，TP既抑制NLRP3和ASC的表达，也通过干扰NLRP3与ASC的相互作用来抑制炎性体的组装，从而抑制炎性体活化。因此，NLRP3炎性体可成为防治高血压所致心室肥大的作用靶点，TP可能成为有效的药物之一。

3.3 肾脏

高血压肾损伤的主要病理改变为肾脏炎症和纤维化。一系列研究表明，高血压的发展及其相关的肾脏炎症至少部分依赖于NLRP3炎性体，使用P2X7拮抗剂Brilliant Blue G可改善AngⅡ所致的NLRP3炎性体活化以及肾小球间质炎症[20]。Doi等[21]发现，醛固酮-盐处理增加了NLRP3和caspase-1的表达，免疫抑制剂咪唑立宾可降低上述分子的表达。Sogawa等[22]敲除高血压小鼠ASC可抑制巨噬细胞NLRP3炎性体激活，防止小鼠肾小管间质损伤。这些研究表明，NLRP3炎性体参与高血压造成的肾脏炎症，然而具体机制尚待研究。

NLRP3炎性体和caspase-1活化是肾脏纤维化进展的关键介质。Zhang等[23]发现，高血压肾纤维化大鼠TGF-β和NLRP3炎性体表达明显上调，促进高迁移率族蛋白B1的释放和消化道皮肤素D裂解增加，进而导致肾脏纤维化。高血压小鼠肾脏中NLRP3炎性体和IL-1β升高。最有趣的是，Krishnan团队[24]发现单肾切除、醋酸去氧皮质醇处理和饮用0.9%NaCl引起的小鼠血压升高可被MCC950改善，除此之外，近期还发现，MCC950还可逆转尿量、渗透压、尿钠和蛋白尿增加，同时减少NLRP3炎性体和使促炎/损伤标志物(IL-18前体、IL-1β前体、IL-17A和肿瘤坏死因子-α等)的表达，减少肾脏间质胶原和特定白细胞亚群的聚集。因此，阻断或抑制NLRP3炎性体活化可降低血压，减轻肾脏炎症、纤维化及肾功能不全。最近的研究发现，激素肽ELABELA/Toddler/Apela[25]、营养补充酮体β-羟丁酸前体1,3-丁二醇[26]以及乳制品开菲尔肽[27]均可抑制NLRP3炎性体活化，从而改善血压水平、肾损伤和肾功能。这些发现为NLRP3炎性体在高血压肾脏纤维化中的致病作用提供了新见解。尽管如此，针对高血压患者中NLRP3炎性体对肾脏炎症和纤维化的影响尚需进一步验证，以NLRP3炎性体为靶点的干预药物的开发与使用可能是改善高血压肾脏损害的有效方法之一。

3.4 脑

脑部功能紊乱可造成血压波动，Qi等[28]发现，大鼠下丘脑室旁核中NLRP3、IL-1β和氧化应激的增强与交感神经兴奋所致高血压有关，使用吡咯烷二硫代氨基甲酸酯抑制NLRP3炎性体可阻碍高盐诱导的高血压大鼠高血压的发展。研究也发现，高盐诱导的高血压前期大鼠下丘脑室旁核NLRP3表达显著增加，并伴随炎性细胞、促炎细胞因子、趋化因子配体2、CXC趋化因子受体3和血管细胞黏附分子-1的表达增加，使用MCC950特异性阻断下丘脑室旁核NLRP3，导致血压显著降低和上述分子表达减少[29]。高血压大鼠下丘脑室旁核NLRP3炎性体活化增加与高血压及局部脑区炎症相关，然而仍需在更广泛的高血压动物模型中来更深入地验证与了解其在控制体循环血压中的作用。近期的研究发现，小胶质细胞活化和神经炎症的增加与应激性高血压有关。应激性高血压大鼠延髓头端腹外侧区内NLRP3炎性体活化增加，小胶质细胞NLRP3炎性体的激活为主要来源，损伤线粒体产生活性氧过多，是其活化增加的原因，而MCC950可发挥抗高血压作用[30]。高血压脑病的发生与NLRP3炎性体活化密切相关。在SHR中，Brocca等[31]发现海马体中的NLRP3表达增加，这是高血压脑病的原因。相应地，在SHR杏仁核、脑干和下丘脑中可见NLRP3 mRNA和蛋白表达升高，表明在高血压中，NLRP3炎性体介导的特异性神经炎症参与脑区对血压的控制。

4 结语

综上所述，NLRP3炎性体在高血压及其靶器官的损伤中均发挥重要作用，通过抑制其激活，可降低血压水平及高血压所致靶器官损伤程度(表1)。故NLRP3炎性体有望成为防治高血压及其并发症的靶点之一。尽管如此，NLRP3炎性体在高血压及其靶器官防治中的作用机制以及从基础到临床的转化仍需进一步研究和验证。

表1 NLRP3炎性体不同干预方式对血压和靶器官的影响

续表靶器官模型干预作用机制效应参考文献单肾切除、醋酸去氧皮质醇处理和饮用0.9%NaCl的高血压大鼠/小鼠ELABELA/Todd-ler/Apela抑制NADPH氧化酶/活性氧通路活化降低血压改善肾脏炎症、肾脏纤维化和肾功能不全抑制NLRP3炎性体活化[25]高盐喂养的高血压大鼠1,3-丁二醇降低血压改善肾功能不全抑制NLRP3炎性体活化[26]易卒中型SHR开菲尔肽改善肾损伤、肾小球萎缩和肾小球功能障碍[27]脑高盐诱导的高血压大鼠吡咯烷二硫代氨基甲酸酯抑制核因子κB降低血压抑制NLRP3炎性体活化减少氧化应激[28]高盐诱导的高血压前期大鼠MCC950抑制NLRP3炎性体降低血压减少促炎细胞因子、趋化因子配体2和血管细胞黏附分子-1的分泌抑制NLRP3炎性体活化[29]应激性高血压大鼠MCC950抑制NLRP3炎性体降低小胶质细胞促炎表型极化抑制NLRP3炎性体活化[30]