进展期结直肠癌术中雷替曲塞腹腔灌注化疗的安全性及临床价值

王青兵 王雁军 沈志玲 王文龙 肖建安

河南科技大学第四附属医院(安阳市肿瘤医院) 安阳 455000

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，手术虽然是重要的治疗手段，但不能有效控制通过腹膜、血行播散及淋巴系统发生的微转移。有研究结果显示，腹腔灌注化疗作为一种简单易行的治疗手段，可以控制癌细胞的微转移而防止肿瘤复发[1]。本研究通过对115例术中行灌注化疗的进展期结直肠癌患者的临床资料进行分析，以探讨结直肠癌根治手术中灌注化疗的安全性以及近期疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析我院2018-02—2020-02行结直肠癌根治术的115例进展期结直肠癌患者的临床资料。纳入标准：(1)均经病理组织学检查确诊，TNM 分期Ⅱ期以上的患者，术前未行新辅助放(化)疗。(2)临床血液学包括生化指标符合化疗要求。无影响胃肠功能恢复的基础疾病。排除标准：(1)姑息性手术的患者。(2)术中灌注其他化疗药物的患者。按照术中是否灌注雷替曲塞分为灌注组(49例)和非灌注组(66例)。2组患者的基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。患者均签署知情同意书。

1.2方法术前2天嘱患者进流食，适当肠外营养支持。术前1 d口服拉克替醇散行顺行性肠道准备。均由同一组医生按照TME及CME原则完成结直肠癌根治[2]，用生理盐水冲洗腹腔。非灌注组：常规关腹。灌注组：关腹前将雷替曲塞按3 mg /m2配比稀释为50 mL，充分溶解后喷于瘤床及腹腔内。周围留置2根引流管(夹闭4 h后放开引流)。缝合腹部切口。

1.3观察指标(1)术前、术后第3 天的血常规(WBC计数、中性比值、血小板计数、血红蛋白)和肝肾功能(肌酐、尿素氮、AST及ALT)。(2)术后并发症(吻合口漏及腹腔、切口、肺部感染)发生率。(3)术前、术后1周时的肿瘤标记物(CEA、 CA199、CA125)水平和术后1 a时肝、肺转移情况。

2 结果

2.1手术前后血常规检查结果2组术前血常规检查结果差异无统计学意义(P>0.05)。 术后第3 天灌注组血常规各项指标均低于非灌注组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者手术前后的血常规检查结果比较

2.2手术前后肝肾功能指标2组术前肝肾功能检查结果差异无统计学意义(P>0.05)。 术后第3天灌注组的肌酐、尿素氮水平低于非灌注组，AST及ALT水平高于非灌注组， 但2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者手术前后的肝肾功能比较

2.3并发症发生率2组术后并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。2组均未出现中性粒细胞减少性发热、肝肾功能损害，无发生不良反应相关死亡病例。

表4 2组术后并发症发生率比较[n(%)]

2.4肿瘤标记物水平转移率术后1周时，灌注组肿瘤标记物CEA、 CA199、CA125水平低于非灌注组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。术后1 a时，灌注组发生肝转移1例，转移率为2.04%(1/49)；非灌注组发生腹腔转移5例、肝转移2例、肺转移1例，转移率为12.12%(8/66)。差异有统计学意义(χ2=3.961，P=0.047)。

表5 2组肿瘤标记物水平比较

3 讨论

研究表明，结直肠癌同时腹膜转移的危险因素与CEA、CA125 水平增高，高T分期等多种因素有关[3]，早期影像学不易明确诊断，需结合肿瘤标记物及腹腔镜探查等明确诊断[4]。如何减少或降低结直肠癌腹膜转移以提高治疗效果，对改善进展期结直肠癌患者的预后至关重要[5]。

根据原发灶和腹膜转移出现的时间，结直肠癌腹膜转移可分为同时性腹膜转移和异时性腹膜转移[6]。发生腹膜转移的主要因素是游离癌细胞的存在。“种子”学说是目前学术界认可度较高的腹膜转移的理论机制，其发生取决于肿瘤细胞和腹膜的微环境。一方面，肿瘤在生长过程中原发灶可穿透肠壁浆膜层造成癌细胞的脱落并形成种植转移，另一方面是术中医源性因素所致。结合术中腹膜损伤、患者抵抗力弱等因素，脱落的癌细胞在一系列细胞因子参与下浸润及黏附到血管、淋巴管等结构处，随淋巴液、血液或肠液溢出到腹腔形成种植转移。因此防止游离癌细胞腹腔种植的最佳时间应是术中或手术后早期[7]。

本研究结果显示： 2组患者术后血常规检查结果及并发症发生率差异无统计学意义，与有关报道的结果一致[8]。说明腹腔灌注化疗可使化疗药物与腹腔游离癌细胞直接接触而杀灭肿瘤细胞。雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，抑瘤活性更高并具有良好的耐受性和安全性，不会增加严重不良反应和毒副作用。2组患者术后第3天的肌酐、尿素氮、AST、ALT水平差异均无统计学意义，表明术中行雷替曲塞腹腔灌注化疗不增加药物的毒副作用，安全可行。其原因在于雷替曲塞通过腹膜及肠系膜吸收进入肝脏，对肝脏的微小转移灶具有杀灭作用；腹膜-血浆屏障能够延缓药物的吸收，在减少化疗药物全身毒副作用的同时，增强了局部杀灭肿瘤细胞的作用[9]。虽然2组患者术后1周时的肿瘤标记物CEA、 CA199、CA125水平差异无统计学意义，但灌注组患者的水平低于非灌注组。原因在于术中腹腔灌注化疗时，患者体内的癌细胞负荷小，雷替曲塞可充分与癌细胞接触而达到较好效果。故灌注组患者术后1 a时的肝、肺转移率显著低于非灌注组。目前雷替曲塞腹腔灌注化疗预防结直肠癌根治术后腹膜转移的更大样本前瞻性随机对照研究(RCT)正在进行之中，相信研究结果会对结直肠癌高危腹膜转移的治疗带来新的曙光。

综上所述，结直肠癌根治术中行雷替曲塞腹腔灌注化疗，无严重不良反应和毒副作用，患者耐受良好、操作简便，可有效预防腹膜转移或复发，近期疗效满意。但仍需更大样本量的前瞻RCT予以验证。