血清25-羟维生素D与系统性红斑狼疮活动的关系

邹健梅，武丽君，罗采南，石亚妹，吴 雪

(新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科，乌鲁木齐 830001)

近年来越来越多的研究证实，维生素D发挥免疫调节作用[1-2]。相关研究证明，维生素D可以调节T细胞和B淋巴细胞的分化和活性，抑制自身抗体的产生[3]。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种主要由T细胞依赖、B淋巴细胞产生大量自身抗体和免疫复合物、可累及全身多脏器的自身免疫性疾病。相关研究证明维生素D与SLE活动相关[4-6]。也有研究认为维生素D与SLE活动和狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)之间无相关性[7]。

25-羟维生素D[25-dihydroxy vitamin D，25(OH)D]是合成 1，25-(OH)2D3的前体，可直接反映机体维生素D 的水平[8]。目前临床多以测量血清 25(OH)D来反映血清维生素 D水平。本试验目的通过测定SLE 患者血清中25(OH)D的水平，探讨25(OH)D在SLE疾病活动中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2016年7月至2019年7月就诊新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科的158例SLE患者，平均年龄(38.9±12.8)岁，其中女性147例，男性11例。所有患者均符合1997年美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR)修订的分类标准[9]。根据SLE疾病活动指数评分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEADI)分为两组：活动组59例(SLEADI>4)，非活动组99例(SLEADI≤4)，非活动组患者既往临床表现中最常见的为关节损害(61/99，62%)，其次为血液系统损害(47/99，47%)和肾脏病变(40/99，40%)，皮肤狼疮、光过敏、口腔溃疡、浆膜炎、神经精神狼疮发生率分别为38%(38/99)、16%(16/99)、15%(15/99)、12%(12/99)、6%(6/99)。158例SLE患者中抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)阳性156例(156/158，99%)；ANA阴性2例(2/158，1%)，其中1例临床特点：男，19岁，既往有脱发，面部、头部红斑、癫痫发作等病史，曾转诊首都儿科研究所附属儿童医院(具体结果不详)，诊断“系统性红斑狼疮脑病”；另1例临床特点：女，37岁，既往有光过敏，日晒后出现颜面部皮疹，伴有双膝关节肿痛，眼睑、双下肢浮肿，门诊查尿常规示尿蛋白(+++)，尿隐血(+++)，就诊新疆维吾尔自治区人民医院肾病科，行肾脏穿刺活检提示“狼疮肾病Ⅱ型”，转入风湿免疫科。按血清25(OH)D水平的不同进行分组：25(OH)D缺乏[25(OH)D≤10 μg/L]、25(OH)D不足[10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L]、25(OH)D充足[25(OH)D≥30 μg/L]。收集体检中心性别、年龄相匹配的健康人群50例为健康对照，平均年龄(39.0±12.7)岁，其中女性46例，男性4例。

1.2 25(OH)D检测方法

采用化学发光微粒子免疫检测技术，定量测定人血清中的25(OH)D。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 SLE组与健康对照组25(OH)D水平比较

SLE组中25(OH)D充足5例(3.2%)、25(OH)D不足76例(48.1%)、25(OH)D缺乏77例(48.7%)。健康对照组中维生素D充足14例(28.0%)、维生素D不足36例(72.0%)、无25(OH)D缺乏。SLE组25(OH)D水平[10.4(5.6，15.8)μg/L]明显低于健康对照组[25.5(22.8，32.3)μg/L，P<0.01]。

2.2 SLE患者临床特点比较

SLE活动组25(OH)D水平为6.2(3.7,13.8)μg/L，非活动组为12.3(7.2,16.7)μg/L，组间差异有统计学意义(P<0.01)。活动组患者的抗双链DNA抗体(anti-ds DNA antibodies，ds-DNA)、抗史密斯抗体(anti-Smith antibodies，Sm)、24h尿蛋白定量(24h urinary protein quantification，24h-pro)、抗C1q抗体(anti-C1q antibodies，C1q)、C3、C4、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、尿素氮(blood urine nitrogen，BUN)比较差异均有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 SLE患者活动组与非活动组一般数据对比Table 1 Epidemiological data of SLE patients

2.3 25(OH)D与狼疮肾炎的关系

42例肾穿刺活检病理已知分型患者中，狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)Ⅰ型6例(14.3%)，Ⅱ型22例(52.4%)，Ⅲ型2例(4.8%)，Ⅳ型 6例(14.3%)，Ⅳ+Ⅴ型1例(2.4%)，Ⅴ型 3例(7.1%)，Ⅵ型 2例(4.7%)。LN患者126例，SLE无肾脏损害患者32例，LN患者血清25(OH)D水平[6.7(4.4，12.9)μg/L]明显低于SLE无肾脏损害患者[13.3(7.4,18.7)μg/L，P<0.01]。按肾穿刺活检病理分型，分为LN活动组(Ⅲ/Ⅳ/Ⅳ+Ⅴ/Ⅴ)12例，LN非活动组(Ⅰ/Ⅱ/Ⅵ)30例，LN活动组25(OH)D水平[7.2(4.4，12.8)μg/L]与LN非活动组比较差异无统计学意义[8.5(5.0，14.1)μg/L，P>0.05]。

2.4 Spearman相关分析显示

SLE中25(OH)D水平与SLEDAI、24h-pro升高均呈负相关(r=-0.35和-0.39，P<0.01)；血清25(OH)D与C3降低呈正相关(r=0.24，P<0.01)；血清25(OH)D与C1q、ESR、CRP、C4、BUN、血肌酐(Serum creatinine，Cr)均无相关性(P>0.05)。

2.5 Logistic回归分析

SLE活动组与非活动组ds-DNA(OR=7.414,95%CI3.362～16.348,P<0.01)、Sm(OR=3.404,95%CI1.508～7.685,P<0.01)、C1q(OR=1.011,95%CI1.005～1.016,P<0.01)、IgG(OR=1.058,95%CI1.009～1.108,P<0.05)、C3(OR=0.009,95%CI0.002～0.060,P<0.01)、C4(OR=0.000,95%CI0.000～0.006,P<0.01)、24h-pro(OR=13.108,95%CI3.032～56.672,P<0.01)、25(OH)D(OR=0.900,95%CI0.849～0.954,P<0.01)差异有统计学意义。通过多因素分析后25(OH)D仍与SLE疾病活动相关(OR=0.887,95%CI0.798～0.985，P<0.05)。

3 讨论

活性维生素D是一种前类固醇激素，可以抑制T细胞的增殖，特别是Th1辅助细胞的增殖，可以导致白介素-2和γ-干扰素分泌的减少，白介素-5和白介素-10分泌增加，促进免疫应答向Th2辅助细胞转换；还可以通过对B细胞的抑制作用，抑制大量自身抗体的产生[1]，最新研究发现1,25(OH)2D3和维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)通过调节不同亚型T细胞中的细胞因子来降低SLE的发生，并且在SLE治疗期间可能成为新的药物靶点[10]。

既往研究报道SLE患者维生素D缺乏的患病率为4%～54%[11]。本研究通过对新疆维吾尔自治区SLE患者的回顾性分析，结果显示SLE患者25(OH)D缺乏患病率为48.7%，明显高于健康对照组。张竞等[12]报道我国西安地区SLE患者维生素D缺乏患病率为93.2%，健康人群维生素D缺乏患病率为71.8%。方慧玲等[13]报道北京市健康人群维生素D缺乏患病率为73.4%。欧洲5万多人的研究显示[14]，维生素D缺乏的比例有13.0%。本研究与目前文献报道不一致，考虑与新疆维吾尔自治区日照时间长、饮食结构差异等因素相关。

国内张永锋等[15]对50例初发SLE患者与36名健康对照组分析，结果表明SLE患者血清25(OH)D水平显著低下，并和SLEDAI呈负相关，提示25(OH)D不足可能是SLE患者发病和疾病活动的风险因素之一。本研究结果显示，SLE患者25(OH)D水平明显低于健康对照组，活动组患者25(OH)D水平明显低于SLE非活动组患者，25(OH)D不仅与SLEDAI呈负相关，而且与C3降低呈正相关。这表明25(OH)D水平下降与SLE患者病情活动相关。

肾脏是SLE最常受累的器官，SLE患者肾损害可加重维生素D的缺乏，维生素D水平进一步的减少可影响SLE患者的肾功能。本研究结果显示，LN患者血清25(OH)D水平明显低于SLE无肾脏损害患者。SLE患者25(OH)D水平与24h-pro呈负相关，提示25(OH)D水平的下降可能与SLE肾损害相关。卢勤燕等[16]和洪琼[17]研究表明维生素D水平与24h-pro呈负相关，但其研究均未收集相关LN病理分型数据。在动物实验的研究中发现，狼疮小鼠补充维生素D可延长其生存期，减少蛋白尿及关节炎的发生，预防小鼠皮损及狼疮的发生[18]。陈铭聿等[19]研究表明维生素D水平与狼疮肾炎相关，但与肾脏病理分型无关，本研究结果与其一致。目前有关维生素D与肾脏病理分型的研究甚少。

综上所述，25(OH)D水平的下降与SLE患者病情活动有相关性，并可能与LN相关，在SLE的发生、发展中有重要作用。随着对维生素D的不断深入研究，其可能成为临床治疗SLE重要的方法。