嗜粘蛋白艾克曼菌与肠道产业关系的研究进展

李婧 郭明全 蔡雨

【摘要】肠道菌群平衡的破坏会导致肠道屏障功能失调，研究表明当体内嗜粘蛋白艾克曼菌Akkermansia muciniphila （A. muciniphila，AKK菌）的丰度减少时，肠黏膜层变薄使肠壁通透性增加，引发更多的细菌成分渗漏入侵宿主，从而促进了结肠炎、代谢综合征、免疫疾病和癌症等一系列相关疾病的发生发展。AKK菌的丰度与体内外多种因素相关，包括饮食、抗生素、益生菌和益生元、天然产物、温度、体内免疫蛋白等均能够影响AKK菌。本文总结了AKK菌目前的研究现状，如何提升AKK菌，以及对未来AKK菌相关肠道产业的展望，以期为肠道靶向治疗和相关治疗药物的开发提供基础。

【关键词】：AKK菌、药食同源

【中图分类号】R472.9+1   【文献标识码】A   【文章编号】2026-5328（2021）09--03

随着对肠道菌群研究的深入，宿主与肠道微生物互利共生的关系引起了广泛的关注。肠道菌群是机体的重要组成部分，种类复杂，包括细菌、真菌、病毒和原生生物，能够参与宿主多方面的生理活动功能，对肠道菌群特征的研究是目前生物医学的重点研究方向之一。有报道证明了肠道菌群调节肠道的各方面功能，以“后天获得的器官”的角色维持并修护肠屏障的完整性，维护并调控免疫系统的正常发育和活动等。严重的肠道菌群紊乱能引起肠易激综合征、炎性肠道疾病和肝性脑病等相关疾病发生，其对大脑产生的影响与肠-脑轴途径密切相关[1]。

2004年，荷兰瓦赫宁根大学微生物学实验室的研究人员从健康成年人类粪便中分离鉴定出了一种新的黏液降解菌：Akkermansia muciniphila（A. muciniphila，AKK菌），它以瓦赫宁根著名微生物生态学者 Antoon D. L. Akkermans（1941-2006）博士的姓名而命名。AKK菌在肠道内的共生细菌中，因其促进健康的作用而引起人们越来越多的兴趣，作为一种潜在的益生菌被越来越多的研究证实其具有广阔的医疗应用前景。越来越多的研究表明，AAK 菌可发挥益生菌作用，在糖尿病、肝脏疾病、心血管疾病、炎症性肠病、神经退行性疾病等疾病中都发现其丰度降低。此外，在抗癌免疫中或许也发挥着关键作用，但背后作用机制需要继续进行深入研究。AKK菌或许有绝对的实力成为改善中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、渐冻症、孤独症、肥胖、脂肪肝、Ⅱ型糖尿病及其他代谢系统紊乱疾病的潜在靶点。

1. AKK菌的概况

1.1 AKK菌的生理特性及定植情况

AKK菌属于疣微菌门、疣微菌纲、疣微菌目、疣微菌科中被培养出来的第一株细菌，多表现为椭圆形、无鞭毛的形态，是不产芽孢的革兰氏阴性厌氧细菌，单细胞长轴为 0.6 µm-1.0 µm，可单独或成对生长，在含有黏蛋白的培养基中还可抱团生长。菌落呈现白色菌膜，菌落之间通过丝状结构相连接，单菌落大小约为0.7 mm，是人类肠道微生物群最丰富的成员之一。正常情况下，占人类肠道微生物总量的0.5%-5%，也在包括啮齿动物在内的许多动物的肠道中普遍存在，有研究表明小鼠的AKK菌主要在结肠黏液层活动。通过由三个发酵器构成的体外模拟肠道环境的装置进一步探究发现， AKK菌在结肠的定植量高于在小肠的定植量。在横结肠和降结肠里有大量AKK菌的定植，而在升结肠没有发现AKK菌的定植。作为典型肠道厌氧菌，AKK菌可以分解一种主要在结肠产生和分解的糖蛋白，称为黏蛋白，从而为其他细菌在机体缺乏其他聚糖时提供糖源等营养成分，进一步获得了生态优势。

1.2 AKK菌的时间动态变化

AKK菌在人类从婴儿到老年的生命周期中广泛存在，其丰度呈现出一定的变化规律。经过研究证实，AKK菌在婴儿期就有定植，在一年内上升至接近成年人的水平，并且随着年龄的增长，老年人体内的AKK菌定植量呈现下降趋势。此外，母乳可能是婴幼儿肠道中AKK菌最早的来源，据报道母乳可作为AKK菌转运的载体，在哺乳的生命阶段，AKK菌用主动耐酸系统及降解新生儿胃中人乳低聚糖的能力，可以成功地定植于胃肠道，这解释了它在新生儿胃肠道中就存在的现象。

2. AKK菌对肠道疾病的影响

AKK菌或AKK菌的外膜蛋白Amuc 1100可以重塑免疫景观，以减轻炎症相关的肿瘤发生。AKK菌作为肠道稳态的关键调节因子可能是结肠炎IBD和结直肠癌CAC的一个有前途的治疗靶点。

2.1预防肠癌

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是全球第四大癌癥相关死亡原因，肠道内动态平衡的维持依赖于微生物、肠道上皮和宿主免疫系统之间的协同作用， CD8+结肠浸润性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）被认为是抗肿瘤免疫的主要细胞介质，也是CRC的预后指标。研究表明口服灭活的AKK菌或是AKK菌的外膜蛋白Amuc_1100，可通过调节CTL的比例，同时影响程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1，PD-1）的表达来改善结肠炎，通过降低结肠上皮细胞中γH2AX的表达，裂解的Caspase 3酶和ki67的表达，从减轻DNA损伤、减少细胞凋亡和抑制肿瘤细胞异常增殖来预防肠癌的发生[2]。

2.2 缓解结肠炎症

溃疡性结肠炎UC患者粪便中的微生物组成与健康人显著不同。位于肠道粘液层的AKK菌作为一种有益菌，能显著改善宿主肠道炎症。研究发现，其含量在溃疡性结肠炎和DSS所致结肠炎小鼠中明显减少，且会随着肠炎的发展而逐渐递减，AKK菌通过微生物与宿主的相互作用，保护肠道上皮屏障功能，降低相关炎症细胞因子的水平，或通过改善微生物群落，可以减轻黏膜炎症，结果提示AKK菌可能是一种潜在改善结肠炎的益生菌制剂[3]。

2.3调节肠道功能

5-羟色胺（5-hydroxy trptamine，5-HT）是一种神经递质，是调节胃肠道等器官功能的关键信号分子，参与多种生理病理过程。由于肠道菌群对5-HT生物合成有重要影响，而Toll样受体2（toll-like receptor2，TLR2）可以直接接受肠道菌群的刺激，调节细菌识别和肠道稳态，它们也可以影响宿主的新陈代谢，因此肠道菌群、宿主TLR2和5-HT之间可能存在着密切的关系。有研究表明，AKK菌的外膜蛋白Amuc_1100通过TLR2信号途径促进5-HT合成限速酶，色氨酸羟化酶1 （Recombinant Tryptophan Hydroxylase 1，Tph1）的表达，进一步抑制5-HT转运蛋白SERT的表达，从而调节宿主肠道5-HT水平的改变。Amuc_1100可以改善抗生素治疗小鼠的肠道运动，恢复肠道微生物的数量和种类。这阐明了AKK菌与宿主相互作用的潜在机制，并解释了AKK菌和Amuc_1100改善宿主肠道功能、增强胃肠动力，恢复肠道微生物的数量和丰富度，调节炎症和代谢紊乱可能的作用途径。

3. AKK菌丰度的提升

目前研究结果显示肠道菌群的主要影响因素与年龄、性别、饮食、使用的药物例如抗生素以及粪便硬度（stool consistency）密切相关。通过饮食或特定的营养干预，例如已经得到广泛研究和证实的双歧杆菌（bifidobacterium）、乳酸杆菌（Lactobacillus）及粪肠球菌（Enterococcus faecalis）等传统益生菌对潜在益生菌群增加、维持肠道菌群平衡、减少菌群失调发挥重要作用。补充AKK菌不仅可以改善酒精性肝病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗等病症，甚至可以提高某些癌症的免疫治疗效果，因此，提高机体AKK菌的丰度的相关研究具有重要意义。在动物研究中发现，使用不同的物质干预可以显著改变肠道中AKK菌的定植量。

3.1饮食调节

在饮食中增加某些食物可能增加AKK菌的数量从而对人体健康具有益处。例如短链碳水化合物（FODMAP）饮食、一种富含鱼油中ω-3多不饱和脂肪酸的饮食和热量限制（CR），其中FODMAP饮食包含可发酵的寡糖、双糖、单糖和多元醇的一类新食物的饮食方法，包括果糖（多见于水果和甜味剂）、乳糖（多见于乳制品）、果聚糖（多见于小麦产品）、低聚半乳糖（多见于豆类）、多元醇和糖醇（多见于水果和人工甜味剂）等。两项以人类为研究对象的研究发现，饮食中的 FODMAP 与不同患者或健康受试者中AKK菌的丰度呈正相关，但是，目前尚不清楚低 FODMAP 饮食和高 FODMAP 饮食引起的AKK菌丰度的变化是否归因于这种饮食方式中的寡糖的含量。另有研究表明像金银花和食用真菌等在亚洲作为临床药物使用的中草药对人体健康发挥重要的保健作用外，也能增加肠道中AKK菌的数量[4]。此外，膳食多酚的抗氧化和抗菌活性都有可能改变肠道微生物区系生态，一项研究表明，红茶或红酒葡萄提取物都含有复杂的膳食多酚混合物，显著促进了AKK菌在离体肠道微生物生态系统，即在模拟肠道微生物生态系统丰度的增加。肠道中的AKK菌会受到机体摄入物质的影响，提示了通过调控食物摄入来调节肠道中AKK菌从而促进机体健康的可能性。

3.2药物调节

临床使用的药物也能影响AKK菌的数量，二甲双胍是临床上常见的一种抗糖尿病的药物，研究发现二甲双胍能够增加高脂饮食小鼠及正常饮食小鼠的肠道内AKK菌的数量。并且体外实验也发现，在脑心浸液培养基中加入二甲双胍能显著刺激促进AKK菌的生长。然而治疗胃酸过多的药物质子泵抑制剂一奥美拉唑，被发现能显著降低肠道内AKK菌的数量。培养的AKK菌株 MucT 培养物对万古霉素和甲硝唑具有抗性。在暴露于治疗剂量万古霉素的成年志愿者的微生物群中，也观察到更高丰度的AKK菌。同样，在服用β-内酰胺 6 天后，在一名患者中观察到AKK菌的增加，达到总细菌的6%。

3.3益生菌与益生元

某些益生菌也可以提高AKK菌的丰度，一项动物实验研究发现口服鼠李乳杆菌LMG S-28148和动物双歧杆菌亚种的混合物乳酸菌LMG P-28149持续14 周使高脂肪喂养的DIO小鼠粪便含量中的AKK菌丰度增加了大约100倍。在该项研究中，体重增加与AKK菌丰度呈显著负相关，这与其他干预研究有一致结论，这种混合益生菌对AKK丰度提升的有效性令人惊讶地与在同一小鼠模型上直接补充AKK菌的效果可相媲美，尽管其中机制尚不清楚。除了本身存在于人体肠道内的益生菌对AKK菌的的益生作用，还有作为膳食补充剂的益生元辅助益生菌的生长繁殖，也给益生菌提供能量，对AKK菌的数量有重要影响。有多项研究一致表明口服一种常见的益生元低聚果糖（Fructooligosaccharide， FOS），可促进DIO和ob/ob小鼠以及Sprague-Dawley大鼠模型肠道AKK菌的丰度。对 DIO小鼠进行高脂饮食持续8 周，导致粪便中AKK菌减少100 倍。然而，補充FOS益生元持续8周，使其浓度完全恢复到与标准饮食喂养的小鼠相当的水平，且FOS提升AKK菌丰度的益生元作用在ob/ob小鼠身上体现的更为显著，关于益生菌与益生元对肠道微生物区系AKK菌的影响的信息非常有限，AKK菌与它们之间的相互作用值得进一步研究。

3.4植物天然产物

某些植物代谢的天然化合物也可以提高AKK菌的丰度，一项动物实验研究发现给3 周龄C57BL/6雄性小鼠日粮中加入10%的食用亚麻籽，饲喂3周，粪便中普氏菌属相对丰度增加20 倍，AKK菌相对丰度减少30 倍。结肠中AKK菌丰度减少10 倍。对8 周龄C57BL/6J雄性小鼠，饲喂含褐藻多糖（来源于海带和泡叶藻）的高脂日粮共16 周，发现有利于AKK菌相对丰度增加。

熟大黄作为一种药食同源的植物，用于治疗便秘、黄疸、消化道出血和溃疡。研究表明，大黄提取物改变了标准饮食 （AIN93M） 喂养的 DIO 小鼠的肠道微生物群。给予DIO 小鼠补充大黄提取物（标准 AIN93M 饮食中的 0.3%，持续 17 天）将AKK菌的相对丰度增加至粪便总细菌的 38.9%，还改善了肠道稳态和酒精引起的肝脏氧化应激和炎症。此外，有研究证明金银花、黄芪、连翘叶等药食同源植物单体及其有效成分均可显著提高AKK菌丰度[5]。

4. 展望

在动物和人类身上发现AKK菌与代谢和免疫疾病的强烈相关性提示了AKK菌是一种潜在的可以改善人体健康的益生菌。定植于肠上皮表面的AKK菌对机体的健康具有重要的作用，因为AKK菌定植于肠道的黏液层，有助于维持机体肠道内环境的稳定，恢复肠道菌群的多样性。而使用AKK菌进行动物干预的实验也证明了AKK菌的良好疗效，有益作用体现在降低宿主异常产生的炎症因子，减少凋亡信号表达、增加抗凋亡因子表达、调节菌群代谢、影响“肠-肝轴”及 “脑 -肠轴”等等。然而，也有关于AKK菌相反作用的报道，提示了我们需要更多详细深入地研究AKK菌与机体的关系。

肠粘膜屏障是肠道的重要防线，其中肠上皮细胞的紧密连接是保证肠屏障完整性、通透性，维护肠道健康的基础。肠黏膜屏障主要包括菌群屏障、肠黏膜上皮物理屏障和肠黏膜免疫屏障三部分，补充免疫营养物质产生的干预与影响在这三方面中都发挥着极其重要的作用。肠道疾病与肠道菌群有最直接的关系，肠道菌群被认为在肠易激综合症（Irritable Bowel Syndrome，IBS），炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）和结直肠癌（colorectalcancer，CRC）的发生和发展中至关重要，尤其是丰富的AKK菌与肠道菌群充分相互作用，在维持肠道屏障完整性和肠道微环境稳态中起重要作用。肠道 微生物作为新的治疗靶点和方向为人类的健康带来了希望因此，通过多种手段实现AKK菌的数量可控，对人类和动物机体趋向于更加健康有着重要意义。

参考文献：

[1] Round J L， O'Connell R M， Mazmanian S K. Coordination of tolerogenic immune responses by the commensal microbiota[J]. J Autoimmun， 2010，34（3）：J220-J225.

[2] Wang L， Tang L， Feng Y， et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8（+） T cells in mice[J]. Gut， 2020，69（11）：1988-1997.

[3] Bian X， Wu W， Yang L， et al. Administration of Akkermansia muciniphila Ameliorates Dextran Sulfate Sodium-Induced Ulcerative Colitis in Mice[J]. Front Microbiol， 2019，10：2259.

[4] Jakobsdottir G， Xu J， Molin G， et al. High-fat diet reduces the formation of butyrate， but increases succinate， inflammation， liver fat and cholesterol in rats， while dietary fibre counteracts  these effects[J]. PLoS One， 2013，8（11）：e80476.

[5] Han C， Jiang Y H， Li W et al. Study on the Antihypertensive Mechanism of Astragalus membranaceus and Salvia miltiorrhiza Based on Intestinal Flora-Host Metabolism[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2019，2019：5418796.

作者簡介：第一作者：李婧，1988年6月， 女 ， 汉族，  广东深圳 ，本科，研究方向：临床医学