单纯机械取栓与联合静脉溶栓治疗前循环颅内大动脉闭塞急性脑梗死患者临床观察

郭耀强白宏英录海斌刘海涛赵祚翔

1）郑州人民医院，河南 郑州450003 2）郑州大学第二附属医院，河南 郑州450003

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）又称急性缺血性脑卒中，是指因脑动脉硬化、狭窄或血栓脱落等导致脑组织血液供应障碍疾病，患者常因脑组织缺血缺氧而诱发局限性脑组织的缺血坏死，出现神经功能障碍。脑血管病患者中70%属于缺血性脑血管病，尽管每年投入大量的医疗资源进行脑卒中救治与防范，急性脑梗死发病率的控制仍不容乐观，目前急性脑梗死发病率仍持续增长［1］，给患者和家属带来巨大负担。颈内动脉系统供血区域被称为前循环供血区，提供大脑供血总量的60%。颈内动脉系统包括大脑前动脉、大脑中动脉、脉络膜前动脉及近端的前交通动脉和眼动脉，血液供应大脑半球前2/3甚至更多区域。当前循环脑动脉因供血功能异常，常导致相应功能缺损的临床症状与体征，如运动障碍、感觉障碍、语言功能障碍及偏盲等，甚或危及生命。临床上前循环脑梗死发病率较后循环更高，且对神经功能和生活能力的损害较重，前循环颅内动脉病变所致的脑梗死占颅内动脉病变脑梗死的69%［2］。相较于后循环，前循环对缺血的耐受性更差，因此选择及时、安全、有效的治疗方法成为前循环急性脑梗死的诊疗要点。

目前临床上治疗急性脑梗死最有效的方法是阿替普酶静脉溶栓，但单纯采取静脉溶栓措施并不能从根本上解决血管狭窄或原位血栓，且即使阿替普酶溶栓后仍可能存在神经功能缺损加重或再闭塞，仅有约1/3的大脑中动脉M1段闭塞性脑卒中患者溶栓效果显著，颈内动脉末端闭塞的患者溶栓有效率更低。血管内机械取栓治疗作为急性大动脉闭塞性脑梗死患者的一种治疗尝试及补充，有良好的疗效，能够增加血管再通机会，而静脉溶栓与机械取栓联合应用是否能够更好的获益，已引起临床广泛关注［3］。然而不容忽视的是，静脉溶栓联合机械取栓治疗方案势必有相应的时间成本。本文回顾分析了124例前循环颅内大动脉闭塞导致急性脑梗死患者的治疗和预后，以期探究在中等规模的卒中中心进行机械取栓与机械取栓联合静脉溶栓的有效性和安全性，为临床决策提供有效的参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2016-06—2020-05在郑州人民医院卒中中心住院诊疗的前循环大动脉病变急性脑梗死患者为研究对象，所有备选样本均接受90 d院后随访，均符合中国急性缺血性脑卒中诊治相关指南的诊断标准［4］，急性梗死灶的判定以颅脑磁共振成像为依据，并排除颅内出血病变。本研究所指前循环颅内大动脉闭塞是指颈内动脉终末段、大脑前动脉A1段、大脑中动脉M1段及大脑中动脉M2段。

入组标准：年龄18～80岁；就诊时间为发病4.5 h内；NIHSS评分≥6分；发病前mRS≤1分；MRA证实为前循环颅内大动脉闭塞所致脑梗死；接受单纯机械取栓治疗或标准阿替普酶静脉溶栓联合机械取栓治疗方案；以实现mTICI分级2b～3级灌注为再通成功的标准，实现血管再通；接受90 d随访。

排除标准：后循环梗死患者；前循环串联病变者；经治疗未实现闭塞血管再通者；合并严重心、肝、肾功能不全及意识障碍者；精神异常者；近期有活动性出血病史或有严重出血倾向者；血液病患者；孕妇和哺乳期女性；未接受随访或随访信息缺失者。

依据治疗方法不同，筛选出单纯机械取栓患者59例，剔除未实现成功再通患者6例，纳入对照组共53例；接受取栓联合静脉溶栓的患者78例，剔除未实现成功再通患者7例，纳入观察组共71例。研究通过医院伦理委员会审核。

1.2 研究方法所有患者均接受机械取栓治疗，术中依据血管通路情况及病变位置不同，分别使用单纯支架取栓、单纯抽吸取栓或支架+抽吸联合取栓，术中使用器材均为CFDA核准上市产品；能够配合手术的患者均予以局麻镇静，不能够配合手术者在全麻下完成手术，所有机械再通均由有成熟取栓经验的神经介入医师完成，所有患者再通成功的判定均由两名神经介入医师共同议定。观察组患者在经静脉泵入阿替普酶后即行机械取栓治疗，不等待观察溶栓效果，依据相关指南［4］，所有接受溶栓患者均静脉使用阿替普酶0.9 mg/kg，第1分钟静脉注射液总剂量的10%，剩余部分1 h内泵完，总剂量≤90 mg。

所有患者在治疗后24 h内由神经内科医师密切观察并做功能评估，治疗后即刻及24 h均行头部CT平扫；如症状加重随时评估神经功能并行头部CT平扫。治疗后24 h头部CT无出血转化患者均规范使用双联抗血小板聚集治疗及他汀类药物治疗，有出血转化者在2周后无病情波动时加用抗血小板聚集治疗［5］。所有患者均接受90 d随访，并由卒中中心健康管理师评估mRS状态。

1.3 观察指标患者一般信息的采集由两名神经内科专科医师共同完成。按照卒中中心工作流程，记录NIHSS评分、ASPECTS评分、mRS评分。

比较2组患者治疗后90 d随访mRS评分情况作为治疗有效性评价指标，mRS评分分为0～6级，其中0～2级为预后良好，患者不需要他人协助能够实现自我照料，3级为中度残疾，4级为中重度残疾，5级为重度残疾，6级为死亡。

比较2组患者接受治疗24 h内症状性脑出血发生情况及90 d随访中全因病死率情况作为安全性评价。症状性颅内出血的标准为出现新发症状或NIHSS评分增加4分以上、CT证实存在能够解释病情变化的颅内出血改变。90 d内因各种原因导致的死亡均被纳入全因死亡。

1.4 统计学方法数据分析采用SPSS 20.0软件完成。计量资料描述采用均数±标准差（±s），采用t检验；计数资料以率（%）描述，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者基线水平比较2组患者治疗前基线水平比较，年龄、性别等的分布无显著差异（P＞0.05），心脑血管病常见高危因素（吸烟、嗜酒、既往高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、卒中病史等）均无显著差异（P＞0.05），NIHSS评分的中位值相同，四分位数间距相近，组间比较无显著差异（P＞0.05）；对照组治疗前ASPECTS评分整体较观察组稍高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。2组起病到股动脉穿刺、再通时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1治疗前2组基线水平比较Table 1 Comparison of baseline information between two groups

对照组中32例使用支架取栓+抽吸取栓技术，17例使用抽吸取栓技术，仅4例使用单纯支架取栓技术；采用全身麻醉12例，局麻+镇静下配合不佳而转为全身麻醉4例，余37例采用镇静+局麻下手术，全麻患者的起病到再通时间较镇静+局麻方案患者延迟（24.32±10.45）min。对照组4例在取栓后使用球囊扩张，2例行支架植入。

观察组56例使用支架取栓+抽吸取栓技术，12例使用抽吸取栓技术，仅3例使用单纯支架取栓技术；27例因失语或烦躁不安不能配合手术而采用了全身麻醉，5例在局麻+镇静下行造影检查配合不佳而转为全身麻醉，余39例采用镇静+局麻下手术，全麻患者的起病到再通时间较镇静+局麻方案患者延迟（29.51±12.95）min。观察组从开始静推阿替普酶到穿刺成功的时间为（20.13±9.32）min，取栓后使用球囊扩张7例，行支架植入4例。

2.2 2组患者90 d改良Rankin评分比较治疗后90 d随访，观察组实现良好预后的患者多于对照组，但差异无统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组90 d后mRS评分情况比较［n（%）］Table 2 Comparison of mRS score between two groups 90 days after treatment［n（%）］

2.3 安全性比较在24 h后的头部CT复查中，2组均存在非症状性颅内出血性患者，其中对照组3例，观察组7例，均为梗死区域内点片状出血转化，其中观察组出现出血持续进展4例，3例在90 d随访时已死亡。2组均发生24 h内的症状性出血转化，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

对照组90 d全因死亡7例，其中3例为大面积脑梗死患者，治疗前ASPECTS评分均＜5分；观察组全因死亡12例，其中4例为无效再通出现严重脑水肿患者，1例为术中发生颅内出血死亡，以上5例治疗前ASPECTS评分均＜5分；2组90 d全因死亡发生率比较无显著差异（P＞0.05）。见表3。

表3 2组间安全终点事件比较［n（%）］Table 3 Comparison of safety endpoint events between two groups［n（%）］

3 讨论

急性脑梗死带给患者及家属极大的心理负担，并造成严重的社会负担［1］。急性大动脉闭塞性脑梗死患者的发病率与病死率逐年增加［6］，即使经过积极治疗存活的患者，也常伴严重的残疾。在脑梗死急性期，尽快使缺血脑组织恢复有效的血流灌注，抢救缺血半暗带，对经过严格筛选的适宜人群采取动脉内取栓治疗已经成为共识［7-8］。然而取栓治疗的同时是否仍有必要接受溶栓治疗，成为争论的焦点之一［9］。尽管有Meta分析认为联合治疗更加安全有效［10］，却有同时期的荟萃分析及前瞻性研究认为术前加用静脉溶栓与单纯取栓临床获益相当［11-12］。鉴于此，对大动脉病变急性脑梗死患者选择单纯取栓还是联合溶栓治疗仍有重要讨论价值。本卒中中心一直以来积极开展静脉溶栓治疗和机械取栓治疗，并在早期即对大动脉病变患者采取机械取栓及联合静脉溶栓等治疗方案。本文是对我中心既往工作的回顾分析，也是对中等容量卒中中心单中心经验的总结报告。

本研究针对的人群是发病4.5 h内前循环颅内大动脉闭塞导致急性脑梗死的患者，该时间窗内的急性脑梗死患者仍是首选静脉使用阿替普酶溶栓，这样可以节约时间，但对于大动脉闭塞病变患者，单纯静脉溶栓治疗的效果可能并不理想，仅有30%左右的患者可能获益［13］，主要是因大动脉闭塞患者可能血栓负荷量大，限制了静脉溶栓的治疗效果。文献报道前循环颅内大动脉闭塞脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓的再通率较低［14］。然而在较多的卒中中心，使用单纯机械取栓治疗获得良好预后的比例也仅维持在35%～42%［15-16］，因此取栓联合溶栓治疗就引起临床医生的重视。本研究中单纯机械取栓组患者90 d良好预后率43.4%，高于较多的卒中中心，这可能与我院多年来坚持要求急性卒中患者起病1周后持续卧床有关。尽管一项涵盖了9个国家11 093例患者的研究认为，起病后24 h内要求平卧位对患者残障功能并无改善［17］，然而体位与卒中预后的关系仍有争论［18］。研究［17］可能因观察时间太短而无法提供客观真实的参考，临床上对大动脉病变患者采取急性期内平卧位能否增加脑有效灌注压、减少不良事件，仍需延长平卧位时间的多中心观察进一步证实。

机械取栓治疗得到越来越多的证据支持，其在大动脉病变所致的急性脑梗死超早期治疗中的意义已经被不断证明，有Meta分析就认为对于发病6 h内的前循环动脉闭塞性脑梗死患者，使用介入治疗的有效性与安全性均优于单纯溶栓治疗［19］。但支架取栓的过程中，可能因为支架固有的网状结构切割血栓导致微小栓子脱落，从而诱发责任血管远端形成新的栓塞［20］，这些问题都需要改良治疗方法来解决。桥接治疗在临床上逐渐引起重视，在当前条件下，大动脉闭塞急性脑梗死患者在机械取栓前给予阿替普酶静脉溶栓应作为国际共识推荐［9］。颅内大动脉急性闭塞后，其远端血流速度下降，局部血流动力学障碍，导致微小动脉内产生新的栓子，进一步减少脑血流灌注，取栓过程中网状支架切割也会导致微小栓子脱落［20-21］，静脉溶栓能诱导纤维蛋白降解导致血栓容易从血管壁脱离，并通过激活纤榕酶原，溶解上述两个过程中产生的微小血栓，并可作用于一些动脉取栓设施到达不了的微血管，起到了更好的改善脑灌注的效果，减少取栓时间，缩短恢复有效血流灌注的时间，因此两者联合治疗被寄予厚望［14］。本研究中联合治疗组患者良好预后率优于单纯取栓治疗组，且优于其他类似报道的联合治疗组［15-16］，但均无显著差异，考虑可能原因在于手术时间和发病到穿刺时间较其他研究稍长［22-23］，全麻的时间延迟也偏长，提示多学科协调、缩短时间、改进流程的空间还很大；另外，可能溶栓治疗的获益会被溶栓本身导致的时间延误抵消，这些有待于后续的前瞻性研究证实。著名的THRACE研究涉及桥接治疗，在取栓术前对大血管情况作了影像学评价，使用的取栓装置在当时较优［3］。本中心采取桥接治疗的方案类似于THRACE的研究方案，磁共振为卒中绿色通道患者24 h优先开放，保障了治疗前能够得到及时可靠的影像学评估，且新型的取栓装置也保障了血管再通的高效性，本研究中联合治疗组的90 d预后优于THRACE研究可能与此有关。

急性脑梗死后出血转化是病变血管复流的重要并发症，本研究中采用的症状性出血转化判断的临床症状标准为NIHSS评分增加≥4分，这与相关专家的意见契合［5］。自发性出血转化的时间虽然早晚不一，但有研究认为溶栓后出血转化的中位时间是5～10 h［24］，88%的出血转化发生在溶栓后24 h内［25］，因此本研究重点关注治疗后24 h出血转化的发生率。各项研究对急性脑梗死后出血转化的发生率认识不同，血管内治疗后症状性出血转化发生率为2%～16%［5］，HERMES荟萃了五大取栓试验，认为血管内治疗后症状性出血转化的概率为4.4%［26］，均低于本研究观察组24 h内出血转化发生率。ACTUAL试验结果显示直接机械取栓组与桥接组间症状性颅内出血率差异无统计学意义［27］，国内外的Meta分析都明确显示，对于大动脉闭塞的脑梗死患者，使用静脉溶栓联合机械取栓的桥接治疗并不显著增加出血风险或者全因病死率［22，28］，本研究也得出相同的结果。本研究中2组患者的症状性颅内出血发生率均高于HERMES及ACTUAL研究，考虑可能的原因是本研究排除了未实现再通的患者，血管再通的患者再灌注损伤与高灌注损伤都会导致症状性颅内出血的风险增加。与其他研究［15-16］不同的是，本研究中观察组的症状性颅内出血发生率高于单纯机械取栓组，与其他研究者推测的联合治疗减少取栓次数从而降低出血风险不同，联合治疗中可能因阿替普酶的应用增加了再灌注损伤诱发的出血风险。

作为回顾性研究，本研究不可避免的存在样本选择的偏移；与国际大型研究相比，本中心手术时间、麻醉延迟时间都偏长，选择的研究对象虽然实现了血管再通，但患者获益并不与之匹配，提示在样本选择、手术流程控制方面仍有很大提升空间，需要不断探索；本研究样本量较小，存在一定的局限性，还须大样本前瞻性随机对照研究提供更客观的临床数据支持。中国已启动一项多中心、前瞻性非劣效评价研究，可能为单纯机械取栓与联合溶栓治疗孰优孰劣提供新的临床证据［29-30］。

对前循环颅内大动脉闭塞急性脑梗死患者，采取单纯机械取栓治疗与联合静脉溶栓治疗的有效性与安全性相当；仍然需要大样本、多中心研究明确不同治疗方案的适宜人群。