论冻干制剂生产质量风险及控制要点

李良勇 喻祥瑞 王杰

摘要：随着现代医学的快速发展与国民经济的进步，冻干制剂开始在医疗行业中获得广泛应用，冻干制剂在生产调配过程中容易因人为操作不当而受到微生物的污染，为提升我国冻干制剂生产质量水平，必须做好生产车间卫生管理工作，调整安全管理措施，重构质量检测流程。本文详细介绍了新时代我国冻干制剂生产中的质量监控流程，总结了调控冻干制剂生产质量风险的控制要点。

关键词：冻干制剂;生产质量风险;管理措施

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）07-114-01

前言：冻干制剂是现代医学领域不可或缺的重要医用产品，为推动我国现代医学发展，想要提升国产冻干制剂的质量水平，就必须严格控制生产流程，调整溶剂配制工艺，在缩短制作药品冻干时间的同时，提升药品的药用效果。

一、冻干制剂生产过程中的质量监控流程分析

（一）工艺用水调配

工艺用水是新时代冻干制剂调配工作中常用的原料，用量较大，從灌装到溶剂配制、过滤等环节均需要使用大量工艺用水或不含杂质的水溶液，为高效率地完成原料、辅料溶解调配和器具清洗工作，工作人员必须严格控制工艺用水的质量，去除工艺用水中含有的污染物，提升冻干制剂的纯度。目前我国冻干制剂生产过程中使用的工艺用水多为纯化蒸馏水，纯度较高，不含任何天然杂质。为达到生产工艺质量要求，工作人员必须严格把控工艺用水蒸馏、提纯环节的质量，在准确把握蒸馏器内部机械结构的前提下，定期清洗蒸馏器中的水容器，去除容器壁上附着的水垢与其他类型的杂质，避免此类杂质落入纯化水中导致工艺用水纯度降低，做好配套的消毒杀菌工作，使用滤芯过滤注射用水。

（二）原料、辅料质量监控

原料的纯度决定了冻干制剂的质量水平，如果原料中含有少量杂质，则冻干制剂的使用效果必然有所下降，纯净度不足的制剂无法发挥作用。为保证冻干制剂的质量与使用效果，必须在使用原料生产制剂前，核查、检验原料的纯度、可用性，对质量不达标的原料进行二次提纯处理，以此提升原料利用效率，保证原料、辅料的质量达到注射用级别。生产商必须主动与国内正规的供应商进行长期合作，获得稳定的高质量原料、辅料供应，对原材料的储运方式提出明确要求，使用密封性较强的真空包装袋存储原料、辅料，避免因包装漏气或破损导致空气中的杂质混入原料、辅料之中。工作人员必须根据具体生产流程在配置溶液时添加活性炭，吸附溶液中的少量杂质[1]。

（三）过滤加工

为彻底清除溶液中含有的杂质、异物，提升溶剂纯度与药用效果，必须做好料液过滤工作，工作人员可使用全封闭式的过滤系统，去除在溶液中生长的致病细菌，采用具备脱碳功能的过滤器去除料液中多余的碳分子，并对溶液进行除菌、灭菌处理。在组织这一环节的过滤灭菌工作之前，必须详细检查过滤器内部构件的完整性，选择适当的滤芯材质。

（四）封存处理

在药剂完成冻干处理后，必须按照现有的药剂配制流程，在封闭的管状容器中充入无菌干燥空气，做好配套的压塞、轧盖处理，让存储药剂的容器达到完全密封状态，避免因容器密封性不足而导致空气渗漏到容器内部。工作人员必须使用真空加压包装封存药剂，按规则进行核验药品质量后再将新生产的冻干制剂放行出厂[2]。

二、我国现代冻干制剂生产中的质量控制要点研究

（一）生产工艺管理

为消除潜在的生产质量风险，做好质量控制工作，工作人员必须按照现有的冻干制剂生产工艺规程进行操作，在遭遇意外的设备故障、溶液配比失当等问题时，必须及时调整生产参数，记录原辅料加工情况，对已发生的问题进行研究、论证，并做好风险评估、资料备案工作，保证生产出的药品质量达到规定标准。工作人员必须根据生产工艺规程抽样检验原辅料的质量与纯度，面向原材料供应商明确提出质量要求，使之供应无菌的药用级原料、辅料，工作人员应当采用先进观测设备评估原辅料的污染水平，并选择适当的储运方式，避免原辅料在运输过程中发生泄露或在存储时因受潮、受热而受到污染。

为保证冻干制剂的质量与安全性，工作人员必须按照生产工艺要求称量足份的原料、辅料配制溶剂，在称量原辅料时应灵活调整称量方式，避免原料残渣与辅料发生接触产生化学反应，防止出现交叉污染现象。在配制溶剂时，工作人员可选择使用一步配制法，尽可能地减少设备内壁和溶剂的接触面积，停止使用活性炭吸附器，避免吸附器中过滤网所沾染的微生物融入药剂之中，可使用二级过滤器，对药剂进行系统性的消毒处理。在轧盖环节，工作人员必须保证灌装间空气的压差，防止空气因内外空间气压差异而发生倒流，消除溶剂中的固体杂质与气泡，选择在洁净区进行轧盖处理。

（二）人员管控

为消除潜在的生产质量风险，必须严格控制每一容易影响冻干制剂生产质量的要素，工作人员的活动会对冻干制剂的质量产生意外影响，例如工作人员在生产活动中掉落的皮肤碎屑、头发、污垢、衣服中的纤维等均可在不经意间落入正在配制的溶剂之中，影响药品质量，据科学研究显示，每名工作人员在生产车间中每天掉落超过110个颗粒。管理者应当根据具体情况颁行严格的隔离措施，明确要求参与溶剂配制、原辅料称量的工作人员戴口罩、穿密封防护服，避免人体皮肤碎屑掉入制剂之中。工作人员在配制药剂时所使用的过滤器效果有限，无法清除所有药剂中含有的微生物与杂质，因此为控制药剂质量，必须采取措施调节药剂中含有的微生物数量，定期清洗车间中的生产设备，对参与生产活动的职工所穿衣物进行杀菌消毒处理，避免因工作人员的操作活动导致药剂受到二次污染。管理者必须重点强化工作人员的质量意识，使之根据具体情况选择合理的工艺参数，采用有效的杀毒灭菌措施，在缩短各个制药环节的操作时间的同时，减少药剂受到污染的可能。

三、结论：

工作人员必须做好供应商审计，把握原辅料的质量与受污染程度，把控每一生产环节的药品制程工艺，消除生产质量风险管理体系中的漏洞，强化针对生产人员的管理，降低车间中微生物的数量，根据生产工艺需要使用二级过滤器。

参考文献：

[1]于海成，李广志，王艳红.冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点[J].临床医药文献电子杂志，2020，7（41）：188.

[2]王新全，许文东，唐娜.冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点[J].齐鲁药事，2011，30（09）：548-549.