特发性膜性肾病不同治疗方案疗效的对比分析

赵毅，徐道亮，江恒，谢坤，周刚

（江苏省苏北人民医院肾脏内科，江苏 扬州 225001）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种以肾小球毛细血管袢上皮侧免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚为病理特点的自身免疫性疾病，多以肾病综合征起病，40～70 岁为该病的高发人群，是成人原发性肾病综合征的主要病理学类型之一，也是导致终末期肾病最常见的原因之一[1]。根据病因和发病机制可分为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN）。大多数IMN是由足细胞抗原的自身抗体引起的，这些抗体主要包括抗磷脂酶A2受体（Phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗体和1型血小板反应蛋白7A 域（type 1 thrombospondin 7A domain，THSD7A）抗体，但后者目前尚未广泛应用于临床检测中[2]。形态方面，IMN光镜下可见肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物沉积，基底膜增厚伴钉突形成，免疫荧光表现为免疫球蛋白IgG 及补体C3 呈颗粒状沿肾小球基底膜上皮下的分布。临床上常将IMN 依据电镜下基底膜病变程度分为4 期，Ⅰ期：上皮下可见少量电子致密物沉积，基底膜形态结构正常；Ⅱ期：上皮下电子致密物增多，基底膜样物质增生，向上皮下突起形成钉突，足突弥漫性融合；Ⅲ期：可见大量电子致密物沉积，基底膜明显增厚，足细胞足突弥漫融合；Ⅳ期：基底膜内电子致密物明显较少或消失，出现电子透亮区，呈现虫蚀样改变。KDIGO 指南推荐，IMN 患者单独使用激素治疗效果不明确，可与环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）联合作为IMN的首选治疗方案，对于该治疗禁忌或耐受性差的患者，推荐的二线治疗方案是钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNIs），包括环孢素和目前最常用的他克莫司（tacrolimus，TAC）[3]。本研究旨在分析激素、激素联合环磷酰胺及激素联合他克莫司治疗IMN患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年7月至2019年9月江苏省苏北人民医院肾脏科收治的57例特发性膜性肾病患者的临床资料，按照治疗方案的不同分为单用激素组（n=16）、激素联合环磷酰胺组（n=14）和激素联合他克莫司组（n=27）。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 符合肾病综合征诊断标准；年龄≥16岁；临床资料完整；通过肾穿刺活检检查，病理诊断为IMN；签署知情同意书；接受激素及免疫抑制剂治疗且治疗时间≥24周，随访时间≥24周。排除标准：激素使用不规范，并发严重感染、急性肾损伤；合并严重心、脑、消化系统和血液系统疾病。

1.3 方法 单用激素组口服足量泼尼松治疗[1 mg/（kg·d）]，晨起顿服，最大剂量≤60 mg/d，4～16周后逐渐减量，每2周减量5 mg，减至20 mg/d时，缓慢减量，每4周减量5 mg，直至减量至10 mg/d时开始长期维持。激素联合环磷酰胺治疗组在常规用激素治疗的基础上，每月静脉滴注环磷酰胺500～600 mg/m2，连续治疗6个月后根据实际情况调整剂量，累积剂量＜10 g[4]。激素联合他克莫司治疗组在常规用激素治疗的基础上，加用他克莫司，初始剂量为0.1 mg/（kg·d），分2次口服，间隔时间为12 h，用药2周后，根据血药浓度调整剂量，使血药浓度控制在5～10µg/L。

1.4 观察指标 比较3组治疗前及治疗后4、8、12、24周尿常规、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及治疗效果。疗效评价标准：完全缓解，水肿消失，肾功能稳定，尿蛋白定量＜0.3 g/24 h，且血清白蛋白＞35 g/L；部分缓解，水肿消失，肾功能稳定，尿蛋白定量＜3.5 g/24 h，且尿蛋白需减少＞50%，血清白蛋白＞30 g/L；无反应，水肿或肾功能恶化，尿蛋白定量＞3.5 g/24 h，或血清白蛋白＜30 g/L。总缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以“x±s”表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床资料比较 3组年龄、性别、病程、血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率等临床资料比较差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 3组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of among three groups

2.2 3 组治疗前后24 h 尿蛋白定量及血清白蛋白水平比较治疗前，3组24 h尿蛋白定量及血清白蛋白水平比较差异均无统计学意义；治疗4、8、12、24周后，3组24 h尿蛋白定量水平均低于治疗前，且治疗24周后，激素联合环磷酰胺组和激素联合他克莫司组均低于单用激素组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗4、8、12、24周后，3组血清白蛋白水平均高于治疗前，且治疗24周后，激素联合环磷酰胺组和激素联合他克莫司组均高于单用激素组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 3组治疗前后24 h尿蛋白定量及血清白蛋白水平比较（x±s）Table 2 Comparison of urinary protein and serum albumin levels at 24 h before and after treatment among the three groups(x±s)

2.3 3组治疗后总缓解率比较 治疗后4、8、12周，3组总缓解率比较差异无统计学意义；治疗24周后，激素联合环磷酰胺组和激素联合他克莫司组总缓解率均高于单用激素组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 3组治疗后总缓解率比较Table 3 Comparison of total remission rates among the three groups after treatment

3 讨论

国外文献[5]报道，IMN常起病隐匿，超过1/3的患者可自发缓解，其他患者在规范治疗下，治疗效果不佳，出现病情反复迁延及血栓、感染等并发症，最终30%～40%患者在5～20年内发展为严重的肾功能衰竭，甚至有5%～10%患者在5年内死亡。有研究发现，70%IMN患者肾小球足细胞膜表面可检测到PLA2R，该受体可诱导机体产生抗PLA2R抗体，然后与PLA2R 抗原结合成抗原抗体复合物，补体旁路途径被激活，形成C5b-9 膜攻击复合物，引起肾小球滤过屏障的损伤，最终产生蛋白尿。研究表明，对持续性大量蛋白尿或肾功能受损患者早期使用免疫抑制疗法是有必要的，延迟免疫抑制治疗可能会导致不可逆性肾功能减退或其他严重并发症[6]。

关于IMN的治疗方案KDIGO最新指南[7]认为，应在eGFR 下降或有危及生命的肾病综合征时开始免疫抑制治疗。烷化剂配合类固醇激素脉冲治疗是唯一被证明有效的预防ESDR和IMN死亡的方案。临床实践表明，钙调神经磷酸酶抑制剂的缓解率与烷化剂配合类固醇激素脉冲治疗相似，但复发率更高。环磷酰胺作为生物烷化剂，可用于各种自身免疫性疾病。环磷酰胺在进入人体后可被水解为具有活性的磷酸酰胺氮芥，然后通过与DNA交叉连结，干扰免疫细胞基因的表达，从而发挥免疫抑制作用。他克莫司是通过与细胞性蛋白质结合后抑制钙调磷酸酶，阻断T细胞钙离子依赖型讯息传导路径，从而干扰T 淋巴细胞的转录和表达，可全面抑制T淋巴细胞的活化和B细胞的增生作用。

本研究结果表明，治疗前，3 组24 h 尿蛋白定量及血清白蛋白水平比较差异均无统计学意义；治疗4、8、12、24 周后，3组24 h尿蛋白定量水平均低于治疗前，且治疗24周后，激素联合环磷酰胺组和激素联合他克莫司组均低于单用激素组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗4、8、12、24周后，3 组血清白蛋白水平均高于治疗前，且治疗24 周后，激素联合环磷酰胺组和激素联合他克莫司组均高于单用激素组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后4、8、12 周，3 组总缓解率比较差异无统计学意义；治疗24周后，激素联合环磷酰胺组和激素联合他克莫司组总缓解率均高于单用激素组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明环磷酰胺和他克莫司治疗IMN效果明显，且他克莫司联合激素治疗能显著提高血清白蛋白水平，降低尿蛋白水平。同时，他克莫司联合激素组在治疗4周时效果即优于其他两组，表明激素联合他克莫司治疗初期即可见效。分析原因为，他克莫司可抑制足细胞表面PLA2R 相关的基因表达[8]。此外，治疗24 周后，激素联合他克莫司治疗IMN 的缓解率与单用激素相比，未表现出显著的优势，且使用他克莫司需定期监测血药浓度，以防止可能的肾毒性或神经毒性，对患者依从性有较高要求。近年来，越来越多的研究[9-10]认为，对于难治性及老年激素抵抗型肾病综合征患者，在激素治疗的基础上联合他克莫司能够有效调节尿蛋白水平，对肾功能指标进行调节，不良反应发生率也明显较低。因此，该方案仍具有临床推广应用价值。利妥昔单抗作为一代抗CD20单抗，发挥B细胞消耗作用，已被证明是一种诱导IMN 患者临床缓解的有效治疗方式，但国内相关研究仅限于个案报道。2019 年，Angeletti 等[6]比较了利妥昔单抗和激素联合环磷酰胺治疗IMN 的疗效和不良事件，结果发现两组缓解率比较差异无统计学意义，但利妥昔单抗不良事件发生率低于环磷酰胺，提示妥昔单抗是一种有效且耐受性良好的替代方法。

综上所述，激素联合他克莫司治疗特发性膜性肾病可显著降低尿蛋白水平，改善患者的临床症状，治疗效果优于单用激素及激素联合环磷酰胺，值得临床推广运用。