Gorham-Stout综合征伴乳糜腹一例

王 强，周 熹，霍 力，吴 晰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1消化内科 2骨科 3核医学科， 北京 100730

患者男性，31岁。2014年12月出现腹胀，进食后加重，无腹痛、腹泻、恶心、呕吐、发热等症状。当地医院查血常规、尿常规及便常规(-)。生化检查：肝肾功能正常，白蛋白(albumin, Alb) 45.3 g/L，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)143 U/L，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)51 U/L；降钙素原、超敏C反应蛋白(-)；血液微丝蚴抗体、结核感染T细胞检测(-)；免疫球蛋白及补体、抗核抗体(-)；血清游离轻链、β2微球蛋白、血清蛋白电泳、免疫固定电泳(-)，肿瘤标志物(-)；甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)95.3 ng/L。腹部CT提示中-大量腹腔积液、双侧胸腔少量积液；PET/CT提示右叶甲状腺后方稍低密度影，胸腰椎多发骨质破坏。行腹腔穿刺术，引流约500 mL乳白色混浊积液。腹腔积液检查：黎氏试验(+)，细胞总数44 100×106/L，白细胞3700×106/L，单核细胞88%；生化：总蛋白(total protein,TP)103.1 g/L,总胆固醇(total cholesterol,TC)3.04 mmol/L， LDH 113 U/L，腺苷脱氢酶6 U/L；镜检可见部分淋巴细胞及少量间皮细胞。穿刺后腹胀略减轻，予对症利尿治疗后腹胀明显好转。2015年12月17日以“腹腔积液待查”收住北京协和医院消化内科。

患者自发病以来，精神、睡眠、食欲可，小便正常，大便1次/d，为不成形黄色软便，无黏液/脓血，体质量无明显改变。否认光过敏、口眼干、口腔溃疡、关节肿痛、雷诺现象等。否认惧热、心悸、情绪改变、多饮、多食、多尿等。

10年前因右侧大量乳糜性胸腔积液行胸导管缝扎术，术中可见右膈上5 cm奇静脉与食管之间有破口，胸膜顶脊柱右侧及右下肺静脉之间有约0.2 cm破口，均有淡黄色液体溢出，予缝扎术后，胸腔积液明显减少。否认结核、肝炎等传染病史及接触史，否认食物、药物过敏史。个人史、婚育史、家族史无特殊。

体温36.3 ℃，心率78次/min，呼吸频率20次/min，血压130/83 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。心肺查体无异常。腹部膨隆，未见腹壁静脉曲张，全腹软，无压痛，未及包块，肝脾肋下未触及，Murphy征(-)，移动性浊音(+)，肠鸣音正常。脊柱无畸形、无压痛，四肢关节活动自如，双下肢无水肿。

患者青年男性，慢性病程，以腹胀起病，辅助检查提示中-大量腹腔积液，伴无痛性多发骨质破坏，腹腔积液蛋白明显升高，以单核细胞升高为主，但尚需进一步明确血清-腹腔积液白蛋白梯度(serum-ascites albumin gradient，SAAG)及腹腔积液甘油三酯(triglyceride, TG)水平。根据SAAG水平，可分为门脉高压性腹腔积液(SAAG≥11 g/L)和非门脉高压性腹腔积液(SAAG<11 g/L)。门脉高压性腹腔积液的病因包括肝硬化、心功能不全、布-加综合征、门静脉血栓等，非门脉高压性腹腔积液多与恶性肿瘤、感染、自身免疫病等因素相关。该患者腹腔积液伴多发骨质破坏，首先应排除肿瘤性病变，需进一步完善肿瘤筛查，尤其是易导致骨质破坏的前列腺肿瘤；对胃肠道情况进行评估，完善大便潜血及胃肠镜检查，行小肠CT三维重建以明确有无占位性病变。其次，需考虑特殊感染的可能，慢性感染特别是结核感染可出现胸腹腔积液及椎体破坏。该患者无慢性结核中毒表现，既往无结核感染病史，需进一步完善结核菌素试验及结核感染T细胞检测，评估肺部结核感染情况，并注意除外肠道结核。再次，患者既往有胸导管破裂、乳糜性胸腔积液病史，入院前CT提示双侧胸腔积液，考虑多浆膜腔积液的可能，需进一步完善超声心动图检查以明确心包积液情况，并进一步筛查系统性结缔组织病。最后，患者存在多发骨质破坏伴PTH升高，需警惕甲状旁腺功能亢进的可能。因此，下一步检查应围绕腹腔积液性质的鉴别和骨质破坏的原因展开。

患者入院后完善相关检查：血常规、尿常规、便常规+潜血(-)；肝肾功能正常，Alb 43 g/L，ALP 48 U/L，TG 2.28 mmol/L，TC 3.50 mmol/L；红细胞沉降率1 mm/h，超敏C反应蛋白0.61 mg/L；结核菌素试验(-)，结核感染T细胞检测 A+B=40FC/106MC；血清免疫固定电泳(-)，抗核抗体谱18项、抗中性粒细胞胞质抗体(-)；癌胚抗原、CA19- 9、CA242、甲胎蛋白、前列腺特异性抗原(-)；甲状腺功能检查(-)，PTH 67.9 ng/L，β-胶原降解产物1.020 μg/L；血清钙2.41 mmol/L，磷1.23 mmol/L，游离钙1.22 mmol/L，25-羟维生素D 16.3 μg/L；24 h尿钙 5.63 mmol，24 h尿磷18.90 mmol。胸部CT检查：双侧胸腔积液伴胸膜增厚。腹盆增强CT：腹盆腔广泛积液，大网膜增厚；脾多发囊性病变；多发胸腰椎、骶骨、双侧髂骨、双侧耻骨、双侧坐骨多发骨质破坏(图1A、1B)。X线检查：L5椎体、骶骨、双侧髂骨骨质密度不均，骨小梁紊乱，多发骨质破坏及囊性改变； 颅骨、双侧肋骨、双手及腕关节未见明确骨折及破坏征象。腰椎及骨盆MRI检查(图1C)：腰椎及骶骨多发骨质破坏, 骨盆及左侧股骨头广泛浸润性病变，盆腔内弥漫囊实性占位。骨密度检查：骨量减少。全身骨显像：提示双侧第一前肋及双侧骶髂关节异常，考虑良性病变。超声检查：甲状腺及甲状旁腺未见明显异常；双肾、输尿管、膀胱及前列腺未见异常。超声心动图检查：左心室射血分数72%，未见心包积液。胃肠镜检查未见明显异常。

图1 腹盆影像学改变A.CT示骶骨骨质破坏； B.CT示腹腔积液、脾囊肿；C.MRI示腰椎及骶骨多发骨质破坏、囊性改变(箭头)

腹腔穿刺检查：引流25 mL淡血性乳糜性腹腔积液。腹腔积液常规：细胞总数60 086×106/L，白细胞 4181×106/L，单核细胞98%，黎氏试验(+)，乳糜试验(+)；生化：Alb 36 g/L(同日血清Alb 46 g/L，SAAG 10 g/L)，TG 16.65 mmol/L；感染相关指标：抗酸染色(-)，细菌(-)，真菌(-)。

该患者腹腔积液为淡血性乳糜样，其TG含量为血清TG的7倍多，真性乳糜性腹腔积液诊断明确。乳糜性腹腔积液又称乳糜腹，分为原发性和继发性，原发性病因包括先天性淋巴管扩张症和淋巴管瘤，前者多见于儿童；继发性病因包括创伤、恶性肿瘤侵犯压迫淋巴管导致梗阻、结核感染或丝虫病累及淋巴管、淋巴管本身病变导致通透性增加等，约11%的乳糜性腹腔积液由肝硬化门脉压力升高导致[1]。乳糜腹病因复杂，诊断困难，鉴别诊断仍可沿用SAAG标准，该患者SAAG<11 g/L，考虑为非门静脉高压性腹腔积液，但通过上述检查并未发现明确的恶性肿瘤、结核感染或系统性疾病证据。成人乳糜腹最常见的原因为淋巴管畸形[1]，下一步应完善淋巴管显像检查。

患者出现多发性溶骨性骨质破坏，累及中轴骨和外周骨，反映骨质破坏的指标β-胶原降解产物明显升高，PTH轻度升高，而血/尿钙、磷及维生素D水平正常，不符合代谢性骨病的表现；从最早出现乳糜胸至今病程已10余年，骨骼病变广泛，但患者一般情况好，ALP及血钙磷均正常，PET/CT未发现肿瘤病灶，不考虑肿瘤相关性骨病；起病年龄>20岁，无家族史，也不考虑遗传性骨病；相关实验室指标未发现感染性或自身免疫性疾病引起骨骼受累的证据，排除常见的可能导致骨质破坏的因素，考虑罕见疾病可能。骨溶解伴乳糜胸，应考虑大块骨溶解病，即Gorham-Stout综合征可能。北京协和医院内分泌科曾报道12例Gorham-Stout综合征患者，其中5例合并乳糜胸，但均无腹腔积液[2]。骨活检中可见淋巴管瘤样改变是该病最重要的确诊依据，且需排除其他原因导致的骨骼病变。

完善双下肢淋巴管显像：自双足第1、2趾间皮下注入99锝标记的示踪剂，20 min、1 h、3.5 h、22 h后行全身及局部单光子发射计算机断层成像：左下肢淋巴管显影欠清晰，腹股沟、髂淋巴结显影少于对侧，腰干淋巴结未见显影(图2)。20 min后腹盆腔可见放射性示踪剂分布，并随时间延长逐渐增多；3.5 h后左侧胸腔见少量放射性示踪剂分布；观察至22 h，腹盆腔仍可见较多异常示踪剂分布，左侧胸腔内示踪剂已不明显。盆腔局部断层+CT显像：显像野内部分L5、骨盆可见多发骨质破坏，骶骨显著，放射性示踪剂摄取轻度增高；盆腔内见大量积液，可见较多放射性分布；余显像野内未见明显异常放射性分布。腹盆腔大量乳糜性积液；断层视野内部分腰椎、骨盆多发骨质破坏，可见淋巴液分布，考虑骨淋巴管瘤可能性大。

图2 双下肢淋巴管显像从左至右依次为注射99锝标记的示踪剂20 min、1 h、3.5 h、22 h后，双下肢淋巴管单光子发射计算机断层成像结果

经内分泌科、核医学科及骨科多科会诊后，考虑Gorham-Stout综合征可能性大。遂转至骨科行局麻下经皮L5椎体病灶穿刺活检、骨水泥封闭椎体成形术，经腰椎穿刺淡血性乳糜样液体10 mL(图3)，穿刺液乳糜试验(+),TG 29.08 mmol/L。穿刺骨组织病理：椎体骨小梁间见纤维组织及扩张的淋巴管，椎体内组织散在淋巴细胞，未见肿瘤细胞。免疫组化：CD34(+)，D2- 40(+)，AE1/AE3(-)，Ki- 67(-),S- 100(-)。

图3 淡血性乳靡样腰椎穿刺液

Gorham-Stout综合征又称大块骨溶解症，是一种罕见的以进行性骨质破坏或骨吸收为主要临床表现的疾病，病理基础为良性的血管性或淋巴管性结构增殖[3]。该病在各年龄段均可发病，首发症状一般小于40岁，具体病因不明，可能与创伤、炎症因子分泌异常相关[4]。该病进展相对缓慢，活动期溶骨性破坏加重，可逐渐被纤维组织替代；进入静止期，严重者可累及周围软组织或脏器。该病疼痛较轻，但骨质破坏可导致病理性骨折，若累及下颌骨可出现双侧面部不对称，皮肤血管瘤样损伤[5]。Gorham-Stout综合征的诊断无权威标准，主要依据影像学发现溶骨性改变、病理可见血管淋巴管异常增殖，同时需排除遗传性和代谢性疾病、肿瘤、自身免疫病、感染等继发因素[4,6]。该患者在除外上述其他疾病的前提下，结合影像学改变和骨活检病理特征，Gorham-Stout综合征诊断明确。

Gorham-Stout综合征伴发乳糜胸的比率为17%[4]，可能与胸导管受累或淋巴管扩张进入胸膜腔有关[6]，但该患者为血性乳糜性腹腔积液，临床非常少见。患者下肢淋巴管显像可见淋巴液渗入腹腔，腰椎及骨盆中有淋巴管瘤样改变，可以解释腹腔积液及腰椎穿刺液中TG显著升高的成因，同时也确证了患者骨质溶解与骨骼内淋巴管瘤样增殖性病变相关的致病机制。

治疗及随访：患者确诊为Gorham-Stout综合征合并乳糜腹，治疗以对症处理和延缓骨质破坏为目标，其症状缓解后，予静脉输注唑来膦酸注射液5 mg，于2016年1月10出院。每年复诊一次，予静脉输注唑来膦酸注射液5 mg(每年一次),建议长期用药。截至发稿前电话随访，患者病情相对平稳，腹腔积液无进行性增多。

因具体病因尚不明确，Gorham-Stout综合征的治疗主要以对症处理和延缓骨病进展为目的[2- 3]。可适当使用双磷酸盐、降钙素抑制骨吸收，预防或避免病理性骨折的发生，骨质破坏明显时可行内固定术或骨水泥重建术，病变局限或不适合手术治疗时可考虑行放疗；乳糜胸可通过手术结扎胸导管或放疗的方法缓解症状。近年来研究发现西罗莫司(sirolimus)可通过抑制mTOR蛋白进一步抑制淋巴管生成，对该病的治疗具有一定疗效[7]。

该患者以乳糜性胸腔积液起病，行胸导管修补术后病情稳定10余年，后期出现乳糜腹后病情亦无迅速进展，提示Gorham-Stout综合征是一类进展缓慢的良性疾病，与临床常见的导致骨质破坏的肿瘤性疾病预后明显不同。该病例的诊治给临床医生带来一定启示：对于出现看似不相关的多系统症状时，应遵循一元论的诊断思维，寻找各种症状的内在联系；加强多学科协作，积极邀请相关科室共同诊治；同时，借助文献检索，查找相关信息，提高对疾病的认识。罕见病的诊断过程需要厘清临床诊疗思路并进行多学科协作，以提高疾病的检出率。

作者贡献：王强、吴晰负责收集临床资料及数据，起草并撰写文章；周熹负责协助完成患者手术，采集相关数据；霍力负责协助完成下肢淋巴管显像，采集并分析相关数据。

利益冲突：无