基于T2加权成像及弥散加权成像的图像纹理分析预测宫颈鳞状细胞癌放化疗疗效的临床价值

苏佰燕，戚亚菲，管 慧，何泳蓝，薛华丹，金征宇

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1放射科 2放射治疗科，北京 100730

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的第4位[1- 2]。宫颈癌组织病理学以宫颈鳞状细胞癌(简称“宫颈鳞癌”)多见，腺癌仅占15%～20%。宫颈鳞癌对放疗较敏感，必要时可联合化疗，但部分病例放化疗后仍可出现肿瘤复发、转移[3]。因此，早期预测宫颈鳞癌放化疗疗效并采取干预性措施对改善患者预后具有重要意义。

近年来，图像纹理分析成为肿瘤影像领域研究的热点[4]。恶性肿瘤的生物学异质性与图像纹理特征具有一定相关性[5- 6]。MRI图像纹理分析是指应用电子计算机图像处理相关技术提取影像学检查图像的特征性纹理参数，可对图像空间特征、像素间关系和灰阶分布特征进行定性与定量描述，获取肉眼无法识别的特征信息[7- 8]。目前MRI图像纹理分析已逐渐应用于宫颈癌、脑胶质瘤、脑膜瘤、前列腺癌、乳腺癌及肝癌等多种恶性肿瘤的诊断与鉴别诊断以及预后评估中，且发挥重要作用[9- 17]。本研究探讨基于T2加权成像(T2-weighted imaging,T2WI)及弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)的图像纹理分析在宫颈鳞癌放化疗疗效预测中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2015年2月至2016年1月北京协和医院诊治的宫颈癌患者。纳入标准：(1)经组织病理学确诊为宫颈鳞癌；(2)未行手术治疗，均在我院接受放化疗治疗；(3)放化疗前于我院行1.5T MRI检查的患者。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤或交界性肿瘤；(2)有子宫及附件手术史或外院放化疗史；(3)除放化疗外，同期接受其他治疗；(4)MRI检查图像质量不满足纹理分析需求；(5)基线临床资料不完整或预后信息缺失。

本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：S-K1663)。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集

收集放化疗前患者的年龄、体质量指数(body mass index, BMI)以及国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期等信息。

1.2.2 MRI检查

采用仪器均为美国GE公司1.5T超导MRI机(EXCITE HD, GE Medical systems, Milwaukee, WI, USA)，检查包括平扫和增强扫描。扫描范围为自髂前上嵴水平至盆底。扫描序列包括：快速自旋回波(fast spin echo,FSE)T1WI(TE=12 ms，TR=502 ms,层间距为0 mm，层厚为5 mm)轴位图像；FSE T2WI(TE=98 ms，TR=4000 ms，层间距为0 mm，层厚为5 mm)轴位、矢状位及冠状位图像；轴位DWI(TE=64.6 ms，TR=5025 ms，层间距为1 mm，层厚为5 mm)；快速扰相梯度回波(fast spoiled gradient recalled, FSPGR)序列(TE=5.4 ms，TR=400 ms，层间距为0 mm，层厚为5 mm) 获取压脂T1增强轴位、矢状位及冠状位图像。增强扫描时，经肘静脉注射造影剂钆喷酸葡胺注射液10 mL。

1.2.3 图像纹理参数提取

采用图像纹理参数提取软件TexRAD对入组患者MRI检查的T2WI矢状位图像及DWI轴位图像(b值=800 s/mm2)分别进行图像纹理分析。具体步骤如下：将T2WI矢状位及DWI轴位图像上传至软件操作系统中，分别选取两个序列图像中显示最大截面积宫颈癌病灶的层面，以距离病灶边缘2～5 mm沿最大范围设定感兴趣区(region of interest，ROI)，之后软件自动进行相应的图像纹理分析，并获取ROI内的纹理参数。该软件通过设定不同的空间尺度滤波器(spatial scale filter，SSF)滤过像素半径值(mm)，进而获取SSF 0、2、3、4、5、6中的图像纹理参数，包括均值(mean)、标准差(standard deviation)、熵(entropy)、正性像素均值(mean of positive pixels)、偏度(skewness)和峰度(kurtosis)[9- 10,18]。通常精细图像以SSF2为代表，中等图像以SSF4为代表，粗糙图像以SSF6为代表。故本研究主要分析SSF2、SSF4、SSF6中的图像纹理参数(图1)。

图1 MRI检查DWI序列图像纹理分析示意图

1.3 随访及分组

对所有患者进行随访，6个月随访1次，随访形式为门诊或电话随访，以获取患者的预后情况。影像学或组织病理学证实患者出现肿瘤复发、转移或死亡即定义为疾病进展(疾病进展组)，无上述情况者定义为疾病稳定(疾病稳定组)。

1.4 偏倚控制

勾画ROI时严格遵守标准操作流程，以减低病灶选取不规范对分析结果造成的干扰。

1.5 统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数(百分数)表示，组间比较采用卡方检验或秩和检验。采用多因素Cox回归分析图像纹理参数与宫颈鳞癌放化疗疗效的相关性；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析图像纹理参数预测宫颈鳞癌放化疗后疾病进展的性能。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共121例符合纳入和排除标准的宫颈鳞癌患者入选本研究。其中疾病进展组46例，平均年龄(50.02±8.86)岁；平均BMI(23.37±3.73)kg/m2；FIGO分期Ⅰ期5例(10.9%)，Ⅱ期28例(60.9%)，Ⅲ期13例(28.3%)。疾病稳定组75例，平均年龄(51.21±8.62)岁；平均BMI(23.27±3.67)kg/m2；FIGO分期 Ⅰ 期8例(10.7%)，Ⅱ 期56例(74.7%)，Ⅲ期11例(14.7%)。两组患者年龄(P=0.468)、BMI(P=0.886)及FIGO分期(P=0.174)差异均无统计学意义。121例患者末次随访时间为2020年3月，平均随访(40.51±13.53)个月。

2.2 疾病进展组与疾病稳定组图像纹理参数测量值比较

T2WI序列图像中，疾病进展组与疾病稳定组患者图像纹理参数均值(SSF2、SSF4、SSF6)、偏度(SSF2、SSF4)、熵(SSF4、SSF6)均有显著性差异(P均<0.05)；DWI序列图像中，疾病进展组与疾病稳定组患者图像纹理参数均值(SSF2、SSF4、SSF6)、偏度(SSF4、SSF6)、峰度(SSF2、SSF4)均有显著性差异(P均<0.05)，见表1和表2。

表1 疾病进展组与疾病稳定组T2WI序列图像纹理参数比较

表2 疾病进展组与疾病稳定组DWI序列图像纹理参数比较

2.3 纹理参数与放化疗疗效的相关性

以上述图像纹理参数为自变量(以连续变量的形式纳入回归方程)，是否出现疾病进展为因变量进行多因素Cox回归分析，结果显示T2WI序列图像纹理参数均值(SSF2、SSF4、SSF6)及DWI序列图像纹理参数均值(SSF2、SSF6)、熵(SSF2、SSF4、SSF6)、偏度(SSF4、SSF6)与宫颈鳞癌放化疗疗效具有相关性(P<0.05)，见表3。

表3 图像纹理参数与宫颈鳞癌放化疗后疾病进展相关性的Cox回归分析阳性结果

2.4 纹理参数预测宫颈鳞癌放化疗疗效

对多因素Cox回归分析有统计学意义的图像纹理参数进行ROC曲线分析(图2)，结果显示图像纹理参数均值(T2WI-SSF2、T2WI-SSF4、T2WI-SSF6、DWI-SSF2、DWI-SSF6)、偏度(DWI-SSF6)可预测宫颈鳞癌放化疗后疾病进展(P<0.05)，曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.625～0.746。其中，T2WI-SSF4-均值的预测效能最高(AUC:0.746，最大约登指数为0.376时，灵敏度为68.0%，特异度为69.6%)，其次为T2WI-SSF2-均值(AUC:0.725，最大约登指数为0.381时，灵敏度为70.7%，特异度为67.4%)、T2WI-SSF6-均值(AUC:0.703，最大约登指数为0.345时，灵敏度为86.7%，特异度为47.8%)。

图2 图像纹理参数预测宫颈鳞癌放化疗后疾病进展的ROC曲线图

3 讨论

图像纹理分析是一种新兴的图像后处理技术，是影像组学的重要组成部分。作为肿瘤影像学研究中的一种新型定量分析辅助工具，图像纹理分析在临床、科研等方面具有重要的应用价值[19]。本研究基于MRI检查T2WI、DWI序列图像，探究图像纹理参数与宫颈鳞癌放化疗疗效的关系，结果显示T2WI序列图像纹理参数均值(SSF2、SSF4、SSF6)及DWI序列图像纹理参数均值(SSF2、SSF6)、熵(SSF2、SSF4、SSF6)、偏度(SSF4、SSF6)与宫颈鳞癌放化疗疗效具有相关性；进一步分析发现，仅均值(T2WI-SSF2、T2WI-SSF4、T2WI-SSF6、DWI-SSF2、DWI-SSF6)、偏度(DWI-SSF6)能预测宫颈鳞癌放化疗后疾病进展，且T2WI-SSF4-均值的预测效能最高(AUC：0.746)，其次为T2WI-SSF2-均值(AUC：0.725)、T2WI-SSF6-均值(AUC：0.703)。

肿瘤的形态、基因、分化类型及生物标志物表达水平均与肿瘤内部异质性存在相关性[20]，作为肿瘤患者预后的重要影响因素,肿瘤异质性可用于鉴别肿瘤级别、评估治疗反应与肿瘤转移风险及患者生存时间等[12,21]。研究表明，肿瘤图像纹理分析有助于评估肿瘤的异质性，与治疗效果、患者预后具有较高相关性或一致性[5,11]，宫颈癌患者术前MRI检查DWI图像纹理参数均值、熵及偏度与宫颈癌术后早期复发可能具有一定相关性。

3.1 均值

由于T2WI、DWI序列显示病灶较清晰，本研究基于此序列图像进行图像纹理参数分析。结果显示在临床资料及肿瘤特征无统计学差异的前提下，疾病进展组与疾病稳定组患者T2WI、DWI序列的多个图像纹理参数具有显著差异，且以均值最为明显，其在T2WI、DWI序列SSF2、SSF4、SSF6图像中均具有统计学差异，多因素Cox回归分析亦证实均值(除DWI-SSF4-均值外)与疾病进展具有相关性。均值为ROI内所有像素信号强度值的平均值，可反映图像纹理的规则程度，其数值越大，表明病灶组织纹理规律性越强、越易于被描述。本研究疾病稳定组T2WI、DWI序列中不同SSF图像的纹理参数均值均高于疾病进展组，提示疾病稳定患者的病灶纹理分布更规律、均匀，而疾病进展患者的病灶异质性更高。有研究表明，恶性程度越高的肿瘤，其内部异质性越显著[22]，病灶纹理分布越不规律、不均匀，表现为纹理参数均值降低。因此，较低的纹理参数均值可能与较高的肿瘤恶性程度以及较差的预后相关。ROC曲线分析表明，T2WI序列图像中，均值预测宫颈鳞癌放化疗后疾病进展的AUC均≥0.7，DWI序列图像中(SSF2、SSF6)AUC≥0.6，提示该参数对宫颈鳞癌放化疗效果具有较好或中等的预测效能[23]。

3.2 偏度

偏度用于描述图像信号强度直方图的分布情况，反映信号强度值相对于均值的对称性，偏度越小，信号强度直方图对称性越好。本研究疾病进展组T2WI、DWI序列多个图像的偏度均大于疾病稳定组，且经多因素Cox回归分析校正后DWI序列SSF4、SSF6图像中偏度与疾病进展存在相关性，与既往研究认为肿瘤治疗过程中MRI图像偏度下降程度与治疗反应具有一定相关性相符[24]。可能原因：偏度较大患者的图像对称性差，相对均值而言不均质，肿瘤异质性高，提示患者预后不良。本研究ROC曲线分析显示偏度(DWI-SSF6)预测宫颈鳞癌放化疗后疾病进展的性能中等(AUC≥0.6)[23]，可能原因：偏度主要通过均值对称性来描述肿瘤的异质性，因此其预测宫颈鳞癌患者疾病进展的能力低于均值。

3.3 峰度

峰度用于描述变量的概率分布形状，峰度越大，表明变量的分布在均值附近较集中。Kyriazi等[24]研究显示，DWI序列图像纹理参数峰度是卵巢癌化疗反应的特征指标。本研究疾病进展组与疾病稳定组仅DWI序列SSF2、SSF4图像纹理参数峰度有显著性差异，多因素Cox回归分析并未发现峰度与宫颈鳞癌放化疗效果具有相关性。可能原因：本组患者肿瘤内部无明显复杂组分干扰(如钙化、出血等)，从而使得峰度并未良好体现肿瘤异质性。

3.4 熵

熵可反映图像纹理的复杂程度或混乱程度，较高的熵值提示图像纹理较复杂、混乱。既往在CT图像纹理分析中，熵与血管结构存在相关性，随熵值增加，血管结构复杂性增高[25]。在MRI图像中，T1WI序列SSF4、SSF6图像纹理参数熵可反映肿瘤组织潜在血供情况，T2WI序列SSF2和SSF4图像纹理参数熵则可反映细胞结构。既往研究认为,DWI图像纹理分析提示肿瘤细胞排列越复杂、混乱，化疗效果越差[24]。本研究结果显示，疾病进展组T2WI、DWI序列图像纹理参数熵均高于疾病稳定组，其中T2WI序列SSF4、SSF6图像纹理参数熵在两组间具有统计学差异，且DWI序列所有SSF图像纹理参数熵与宫颈鳞癌放化疗后疾病进展均具有相关性，该结果与既往报道结果相符[24- 25]。但本研究ROC曲线分析并未发现熵可预测宫颈鳞癌放化疗后疾病进展，可能原因：本研究仅对单一层面的2D图像进行纹理分析，导致遗漏其他层面的特征性纹理信息。

本研究局限性：(1)虽然患者进行了增强MRI检查，但本研究未纳入增强扫描序列图像进行纹理分析，增强扫描后病灶周围血管及组织的强化及容积效应是否会影响病灶ROI勾画的准确性需进一步探究；(2)依据TexRAD的常规处理模式，于病灶最大层面勾画ROI，此基于单一层面的2D图像相较于3D图像可能会遗漏纹理特征信息，今后研究中可考虑进行3D图像纹理分析。

综上，基线MRI检查T2WI、DWI序列图像纹理参数与宫颈鳞癌放化疗疗效具有相关性。均值、偏度可预测宫颈鳞癌放化疗后疾病进展，且以均值的预测效能较高，通过纹理分析，有助于早期制订/调整个体化治疗策略。

作者贡献：苏佰燕负责研究设计、数据分析、结果解读及论文撰写；戚亚菲、管慧参与研究设计、数据采集；何泳蓝、薛华丹、金征宇参与数据分析、研究实施、结果解读并指导论文修改。

利益冲突：无